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【PDB-101】2018年7月 月度分子:Piezo1机械敏感离子通道【搬运·翻译】

2022-01-31 19:20 作者:从前有个ATP  | 我要投稿

——机械敏感离子通道赋予我们的细胞以触觉

从细胞内向外看Piezo1的样子。

    我们的感觉依赖于各种各样的分子机器。它们监测着环境,一见有事发生就会发送一个信号。像味觉这样的感觉比较简单直接:味觉受体只要能够识别我们吃下去的特定分子就可以了,比如说带来酸味的酸性物质和带来甜味的糖类。然而,感受触觉并没有那么容易。要想感知触觉,感受器就得时刻监测细胞表面的形变。最近解明的一些结构信息正向我们逐步揭示细胞解决这个难题的妙招。

Piezo压力山大

    两种彼此相似的Piezo蛋白赐予我们的细胞以触觉。Piezo2存在于感觉神经元上,负责感知轻微的触觉。Piezo1则处在非感觉性组织当中,让细胞感受局部液体压力的变化。这个功能对像血液流动之类的许多生命过程都十分重要,也可以帮助我们时刻感知我们四肢的位置(ATP注:就是本体感觉啦)。细胞膜张力变化时,这些Piezo通道被激活开放,使钙离子之类的阳离子经它们流入细胞,带来的离子浓度变化进一步激活细胞的感觉反应。

显微镜下的Piezo1

    最近人们用冷冻电镜获取了几个Piezo1的结构图谱:2015年首先解明了一个分辨率较低的结构(PDB条目3jac),近来又解出了三个更精细的结构(PDB条目6b3r、6bpz和5z10)。它们都展现出了一个由三个相同的亚基组成的复杂分子机器的外貌。三个亚基聚在一起,在蛋白中央形成一个跨越膜的离子通道,从此处延伸出三条弯曲的螺旋桨状结构。人们认为这些“螺旋桨”能够探测周围细胞膜的状态,一发现膜发生形变就打开通道。

Piezo1与寄生虫

    Piezo蛋白在很多生理过程的调控中都起着重要的作用,所以Piezo蛋白失活的胚胎挨不到发育完成就会夭折。不过,有一种突变的Piezo蛋白却能给机体带来意外之喜。这种突变蛋白比正常蛋白的功能更活跃,通过它们流进红细胞的钙离子比正常要多。这会激起其他通道的一连串反应,最终导致红细胞脱水。正常情况下红细胞脱水会造成麻烦,但在世界上疟疾流行的地区,这个Piezo的突变体相当普遍,因为脱水的红细胞对疟原虫的抵抗力更强。

机械敏感通道

两个机械敏感离子通道。细胞膜以灰色显示,膜下方是胞内面。

    细菌拥有几个体量较小的机械敏感通道,高等生物也有其他种类的细胞形变感受器。这里举了两个例子。TRAAK(PDB条目3um7)是个钾离子通道,既能被细胞膜张力激活,也可以被温度变化激活。NOMPC(PDB条目5vkq)被认为通过长长的像弹簧一般的结构域与微管连在了一起,被细胞骨架的运动激活开放。

探索结构:Piezo1

    我们通过Piezo1的结构图谱可以发现,这个蛋白长而又长的肽链中包含着许许多多的功能性结构域。Piezo1的“螺旋桨”(蓝色)由一系列多个相似的跨膜结构域组成。你在这个结构图像上可以发现,这些“螺旋桨”并不是平展着的,而是把膜弯曲出了一个凹陷。CED结构域(橙色)中成簇的酸性氨基酸(梅红色)被认为可以调节钙离子出入由三个螺旋(红色)围成的中心通道。一条“支撑杆”(绿色)将“螺旋桨”与通道区域连在一块儿,或许负责把“螺旋桨”的形变与通道的开放联系在一起。要想探索更多结构细节,请去原网页查看可互动的JSmol文件。

    离子通道第二弹!这次的Piezo蛋白在2021年与TRPV1(其实当时一起被提到的还有薄荷醇受体/冷感受器TRPM8,但它没上过月度分子)一起喜提诺奖,让本离子通道爱好者喜出望外,并让2021年12月月度分子试图继续讲诺奖内容的计划失败。顺带说一句,发现Piezo的老哥当年制定的研究计划差不多就是穷举法,用siRNA一个一个地敲编码通道的基因,看哪个基因被敲了的细胞失去了触觉反应,敲了一年终于敲出来了个Piezo1。最开始他们还以为试上个把月甚至几星期就能成功的来着,真不知道是该说他们锲而不舍还是运气不好。

    话说回来,Piezo这个词源于希腊语,意思是“压力”。

    废话结束。因技术与能力限制,请前往原网页以查看原文中所有超链接以及可互动的JSmol文件。墙裂推荐去PDB-101官网看原文,顺便探索一下这个干货满满的科普平台。 

专栏封面来源:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.10.120

作者:David S. Goodsell

搬运·翻译:不知名非专业离子通道爱好者ATP

原文网址:https://pdb101.rcsb.org/motm/223

PDB-101首页:https://pdb101.rcsb.org/

RCSB PDB首页:https://www.rcsb.org/

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