从今天开始介绍双链RNA病毒，而双链RNA病毒的典型代表是呼肠孤病毒(Reovirus)。呼肠孤病毒(Reovirus)是呼吸道肠道孤儿病毒(Respiratory enteric orphan virus)的简称。呼肠孤病毒的典型代表是正呼肠孤病毒(Orthoreovirus)。而哺乳动物呼肠孤病毒(Mammalian Orthoreovirus)就是正呼肠孤病毒的典型代表。

简介

        哺乳动物呼肠孤病毒(Mammalian Orthoreovirus/MRV)是双链RNA病毒。它是呼肠孤病毒的一员，属于正呼肠孤病毒(Orthoreovirus)家族。顾名思义，哺乳动物呼肠孤病毒感染了许多作为自然宿主的哺乳动物和脊椎动物。由该病毒引起的或与该病毒相关的某些疾病包括轻度上呼吸道疾病和胃肠道疾病。 这些例子包括：上呼吸道综合症，肠胃炎(胃流感)，胆道闭锁，阻塞性脑积水，黄疸，脱发，结膜炎和与脂肪泻相关的“油性头发”。

        哺乳动物呼肠孤病毒有四种血清型或病毒种内的明显变异。 这意味着有四种单独的哺乳动物呼肠孤病毒株：1型Lang，2型Jones，3型Dearing，4型Ndelle。 这些菌株的实例是3型哺乳动物呼肠孤病毒(MRV-3 Dearing)。它优先诱导转化细胞的细胞死亡，因此显示出固有的溶瘤特性。

        据信，与其他哺乳动物相比，哺乳动物呼肠孤病毒在人类中引起亚临床感染的可能性更大。这意味着，感染了哺乳动物呼肠孤病毒的人，无论血清型如何，都几乎或完全无症状，因此没有病毒迹象或症状。该理论基于证据——大多数人都具有针对所有血清型的抗体，这意味着他们在某个时候暴露于病毒，并且人体的免疫系统在被感染后对它建立了免疫力。

名称的由来

        正呼肠孤病毒(Orthoreovirus)的词源基于希腊语正义的“Ortho-”和呼吸道肠道孤儿病毒的“Respiratory enteric orphan virus简称：Reovirus” 。哺乳动物呼肠孤病毒在1950年代被发现时被标记为孤儿病毒。它在哺乳动物中被描述为“普遍存在”，这意味着几乎在任何地方都可以发现它。1950年代进行的血清调查发现，人类，猴子，兔子和豚鼠中的哺乳动物呼肠孤病毒具有中和抗体。 最近的研究表明，MRV在人类中普遍存在。哺乳动物呼肠孤病毒在生化和结构水平上得到了充分的研究和理解，此外，它们在小鼠中的发病机理还可以作为模型系统来研究一般的呼肠孤病毒的发病机理。 哺乳动物呼肠孤病毒可分为融合型和非融合型。分类的基础是基于呼肠孤病毒能否导致细胞融合，融合型呼肠孤病毒具有引起受感染细胞融合的能力，从而导致多核细胞合胞体。 这些导致细胞融合的呼肠孤病毒编码一种与融合相关的小跨膜(FAST)蛋白，该蛋白在此功能中起作用。 典型的哺乳动物呼肠孤病毒是非融合性的，并且由于缺乏与融合相关的跨膜蛋白而不会产生合胞体。

        哺乳动物呼肠孤病毒的血清型已在抗原学和序列水平上得到了显着研究。 最初根据病毒培养和血凝抑制特性识别血清型1(Lang)，2(Jones)和3(Dearling)。已在抗原学和分子水平发现了血清型4(Ndelle)。

病毒结构

       就像其他呼肠孤病毒的结构一样，哺乳动物呼肠孤病毒也包含具有线性基因组排列的分段基因组，被封闭在一个70-80nm双层蛋白质衣壳中，该衣壳由内层(T=2)和外层组成(T=13)。MRV的病毒核心以及正呼肠孤病毒都由内衣壳层及其封闭的病毒基因组组成。

        哺乳动物呼肠孤病毒双链RNA基因组包含10个片段，这些片段根据其在凝胶电泳过程中的特征迁移率分为三个大小类别(小，中和大)。 基因组具有三个大片段(L1，L2和L3)，它们编码λ(lambda)蛋白。 三个中等片段(M1，M2和M3)，可编码μ(mu)蛋白； 四个小片段(S1，S2，S3和S4)，它们编码σ(sigma)蛋白。 总体而言，基因组大小约为23500个碱基对。

        通常，这些双链RNA基因组片段包含一个编码单个蛋白质的单一基因，尽管有一些例外。 非融合呼肠孤病毒(例如哺乳动物呼肠孤病毒)的S1基因组片段编码σ1细胞附着蛋白。 包含在σ1基因中的是第二个较小的开放阅读框，其编码非结构蛋白σ1s。呼肠孤病毒的双链RNA不能用作蛋白质翻译的模板或mRNA。由于双链RNA的性质，双链RNA病毒，如呼肠孤病毒，必须在其病毒体中携带或编码必需的酶，才能首先转录其基因组，产生mRNA，并将其传染性mRNA传递到 宿主细胞的细胞质。双链RNA病毒核心在包装基因组，mRNA的转录以及成熟中起着重要作用，其中包含存在于整个双链RNA病毒中的蛋白质。 在外衣壳层中，蛋白质参与环境稳定性的作用，并参与细胞与许多宿主的附着，即使在同一呼肠孤病毒中，病毒的变异也很大。

复制方式

        如本文开头所述，哺乳动物呼肠孤病毒的天然宿主是哺乳动物，从猪到人，都是所有哺乳动物的绝大部分。 这就是为什么哺乳动物正咽病毒被描述为普遍存在的原因，因为实际上在每个哺乳动物物种中都发现了一种或多种血清型的抗体。 这至少部分是由于哺乳动物呼肠孤病毒不像许多病毒那样依赖节肢动物进行传播。 取而代之的是，哺乳动物呼肠孤病毒是通过粪口途径传播的，这意味着被感染的宿主的粪便以某种方式被另一个人或气雾剂途径摄入，这意味着病毒颗粒通过空气传播并被一个人呼吸。

        一旦进入人体内，哺乳动物呼肠孤病毒便会通过σ1蛋白附着在靶细胞上，而σ1蛋白是从衣壳外层伸出的丝状三聚体。 无论血清型如何，连接黏附分子-A都是哺乳动物正咽病毒的受体。 驻留在大多数哺乳动物的呼吸系统中的唾液酸是3型哺乳动物呼肠孤病毒(Dearing)的共同受体。与待宿主细胞表面的受体结合后，病毒通过受体介导的内吞作用被带入细胞。 病毒内化后，病毒的外衣壳在胞吞区(囊泡)内分解。 病毒的外衣壳的这种分解是在酸性pH条件下通过内吞蛋白酶进行的。 这导致σ3蛋白的去除，导致膜渗透介质micro1的暴露，以及σ1附着蛋白的构象变化。

        在未包被的病毒颗粒穿透内体后，病毒聚合酶在未包被的(裸露的)病毒核心内部发生双链RNA基因组的早期转录。 该过程以这种方式发生，因此病毒双链RNA不会暴露于细胞质，因为这将导致细胞攻击病毒颗粒。 然后病毒核心被释放到宿主细胞的细胞质中，在那里发生复制。 复制是在蛋白质λ3的帮助下完成的，该蛋白质充当RNA依赖性RNA聚合酶。 合成来自每个双链RNA片段的正链转录物，然后将这些转录物用作蛋白质翻译的模板，以制备负链RNA。 病毒蛋白μ2是转录酶的辅因子，是转录的一部分，还具有酶促功能，例如将mRNA封端，并起RNA解旋酶的作用，该酶可分离双链RNA链。

        哺乳动物呼肠孤病毒mRNA转录物有一个短的5'非翻译区，没有3'polyA尾巴，有些在感染后没有5'帽。MRV mRNA的无盖形式能够在翻译中使用宿主细胞核糖体。哺乳动物呼肠孤病毒的病毒蛋白及其基因组RNA在细胞质病毒工厂中聚集。 阳性和阴性RNA支架将形成一对碱基对，以创建双链RNA病毒基因组。 病毒体组装在细胞质中的亚病毒颗粒中。 由于哺乳动物呼肠孤病毒的性质，其外衣壳(T=13)和内衣壳(T=2)是自组装的。 内衣壳蛋白需要T2蛋白和σ2蛋白的共表达，以稳定内衣壳结构并有助于组装。 外衣壳的装配取决于σ3病毒蛋白，它有助于二十面体衣壳的形成。 病毒完全组装并成熟后，新形成的哺乳动物正咽病毒颗粒会从宿主细胞中释放出来，这种病毒颗粒的作用方式尚不确定，但推测是导致细胞死亡。

与宿主的关系

        哺乳动物呼肠孤病毒在哺乳动物中无处不在，感染了全世界各种各样的物种。 例子包括猪，牛，马，灵长类，狗，猫，兔子，小鼠，有袋动物和人类。 实验性感染3型哺乳动物正咽病毒导致新生猪的死亡率为100％，猪在感染后72小时内出现了急性肠胃炎和严重腹泻。另外，据报道MRV-3引起猪的肠炎，肺炎，脑炎和**衰竭。实验性感染1型哺乳动物呼肠孤病毒会导致猪的肺炎，肠炎，发烧和腹泻。

        哺乳动物呼肠孤病毒实际上并未在人类中引起重大疾病。 即使该病毒相当普遍，但所产生的感染要么是无症状的，要么是引起轻度疾病，这种疾病在儿童和婴儿的胃肠道和呼吸道区域具有自限性。 症状类似于人患普通感冒(例如低烧和咽痛)时可能出现的症状。 但是，在其他动物中，其他已知的呼肠孤病毒融合株会引起更严重的疾病。 在狒狒中，它可能引起神经系统疾病，而在爬行动物中，它可能是引起肺炎的原因。 在禽类中，这种病毒甚至可能导致死亡。

致病机理

       已知呼肠孤病毒家族的成员会导致宿主细胞凋亡，因此已为此目的进行了相当广泛的研究。哺乳动物呼肠孤病毒通过激活几种死亡受体TNFR，TRAIL和Fas诱导细胞凋亡，而禽呼肠孤病毒则利用上调p53诱导细胞凋亡。还发现这两种菌株都与G2/M细胞周期阻滞有关。禽呼肠孤病毒也被证明可以促进宿主的自噬，这可能以与凋亡相似的方式促进疾病的发展。在哺乳动物呼肠孤病毒和禽呼肠孤病毒中也发现了先天免疫反应的抑制。尽管不能假定其他菌株正呼肠孤病毒的其他菌株像哺乳动物和禽类菌株那样频繁地进行研究，但导致人们对这些菌株的病理生理学缺乏了解，尽管可以认为它们的作用方式相似。

溶瘤病毒

        哺乳动物呼肠孤病毒最相关的用途之一是操纵其溶瘤特性，以用于癌症治疗。 呼肠孤病毒的这种特殊用途是由Patrick Lee博士于1995年发现的，他发现这些病毒可以杀死含有过度激活的Ras途径的细胞，而Ras途径通常是癌细胞的标志。这些病毒对于这类疗法特别理想，因为它们具有自我限制能力，同时又可以充分利用其诱导肿瘤细胞凋亡的能力。用于这些抗癌临床试验的一种更广泛使用的菌株是I-III期试验中使用的3型血清型高价菌株Resolysin。该疗法已单独或与其他多种癌症一起治疗了多种癌症，包括多发性骨髓瘤，卵巢上皮癌和胰腺癌。最近的一项临床试验表明，哺乳动物呼肠孤病毒可有效诱导缺氧性前列腺肿瘤细胞凋亡，并有望在临床试验中取得成功。