119岁全球最长寿老人去世，曾战胜众癌之王多活74年！生前最爱可乐巧克力
25日下午，日媒宣布全球最长寿老人田中力子（Kane Tanaka）已于4月19日去世，享年119岁。她曾是“全球在世最长寿老人”，也是有史以来第二长寿的人，仅次于法国长寿老人珍妮·卡尔芒（1997 年去世，享年122岁）。
田中力子出生于1903年1月2日，同年莱特兄弟首次进行飞机试飞，居里夫人成为第一位获得诺贝尔奖的女性。
她一生中走过了明治、大正、昭和、平成、令和五个年号，经历了两次世界大战、长崎原子弹，45岁时患上了胰腺癌，103岁时又得了结肠癌，好在都因为得到及时治疗死里逃生。
在去世前，她的健康状况一直非常好，媒体猜测这可能与她的一些好习惯有关：
· 睡眠质量高，作息健康，每天早上6点起床
· 喜欢数字谜题、数学和一种名为奥赛罗的棋盘游戏，下午和晚上的时间经常用于学数学，以保持大脑清醒
· 一直积极参与家族杂货店的经营，103岁才停止工作
· 对食物仍心存热爱，她的曾孙女说巧克力和碳酸饮料是她的最爱，还经常吃甜食
· 是虔诚的基督徒，拥有坚定的信仰
· 始终保持积极的心态，喜欢从小事中寻找快乐，被问及一生中最幸福的时刻是什么时候，她的回答是“现在”
· 平日饮食以米饭、小鱼、汤为主，只吃八分饱，大量喝水
在今年1月份庆祝她119岁生日派对上，田中力子表示她的愿望就是活到120岁，结果她的愿望再难成真了。目前媒体没有对外披露田中力子的死因，但令人不解的是田中力子明明于上周二去世，直到今天日本官网才对外公布此消息。
像田中力子这样的长寿老人，他们的生活环境、个人习惯各不相同，给出的长寿秘诀也是多种多样。为了破解他们的长寿之谜，时光派特地从基因、饮食、心理三方面，探究了百岁老人的特点，希望大家能有所收获。
在七八十岁历经生老病死的主流外，有极小部分“生存大师”轻轻松松跨世纪，他们就是百岁老人。百岁老人缘何长寿，对我们又有什么启发？本文将从基因、饮食、心理3方面聊百岁老人的特点，希望大家有所收获。
奇怪：越老越健康的百岁老人?
理论上讲，年纪越大身体就越差，然而超长寿命的百岁老人却不是这样。很多研究论文都表明，百岁老人身体素质常好过（年纪更小的）非长寿老人[1]。
图注：《柳叶刀》在1999年就发表了“百岁老人更健康”的论文[2]
“年龄越大越健康”[2]是为何？百岁老人的健康规律与非长寿的人不同：百岁老人发病通常集中在晚年（比常人晚18-24岁）[3]，其余时间都是活力、健康的，这种现象叫“发病压缩”[4]。
图注：帮助理解的原理图，途中各点并非对应实验数据
为探索发病压缩的奥秘，科学家从上世纪开始进行了百岁老人研究。
最早的百岁研究来自日本冲绳，始于1975年；而目前世界上针对百岁老人和家属最大/最全的研究，是美国1995年启动的“新英格兰百岁老人研究”(New England Centenarian Study)。
图注：新英格兰百岁老人研究
首先引起科学家注意的是百岁老人家庭和普通家庭的寿命差异，前者不仅全家活得更久，其后代还更健康[5]，这是否暗示百岁老人具备长寿的“遗传标记”，并且传给了后代？
百岁老人的遗传学启发
经几十年、上百项百岁老人的相关研究，几个与寿命显著相关的人类基因被“筛选”了出来。
No.1 基因突变对寿命的影响
百岁老人至少有130个与衰老过程、老年疾病有关的基因发生了突变，用这130个基因鉴别100岁老人的可靠性为61%，鉴别≥102岁老人的可靠性为73%，鉴别≥105岁超长寿老人的可靠性有85%！说明年龄越大，先天基因的优势越明显[6]。
No.2 哪些基因突变最容易影响寿命？
每个人都携带突变基因，百岁老人突变总数与常人无异，但突变种类不同，上文130个基因多与心脑血管病、神经退行性疾病相关。但患病率≠寿命，与疾病有关的基因不胜枚举，哪些真正调控寿命？
APOE
在二十多万个SNPs（单核苷酸多态性, 由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性）中进行筛查，最终，APOE表现出显著的、影响寿命的全基因组意义[6]。
图注：横轴数字为染色体；纵轴为贝叶斯因子，值大于3为可信，APOE的y值为7.9
APOE主要调节血脂代谢，是老年痴呆风险的相关基因。APOE发生突变的百岁老人，血液中脂蛋白体积、比例与普通人不同。他们拥有更高水平的“好胆固醇”高密度脂蛋白（HDL）、更低水平的“坏胆固醇”低密度脂蛋白（LDL），且HDL、LDL颗粒比常人大，更有利于血脂稳态。血脂异常与动脉硬化、痴呆的关联密切，很多百岁老人认知、学习能力无显著退化，或许与APOE突变有关[7]。
FOXO3A
另一个在全世界、各种族百岁老人中观察到的突变基因是FOXO3A，该基因活化效应包括：阻滞细胞分裂周期，修复DNA损伤，促进细胞自噬，增强细胞抗氧化力，防止细胞癌变等。
图注：横轴数字为染色体；纵轴为贝叶斯因子，值大于3为可信，APOE的y值为7.9
FOXO3A被作为长寿基因的证据是充分的。Bradley J. Willcox在PNAS发表[8]⽐较长寿老⼈(95岁以上)和普通⽼⼈ (81岁之前死亡)的研究报告，证实FOXO3A基因突变造成个体寿命增加，排除了SIRT1、FOXO1A、ADIPOQ等此前被认为影响寿命的基因。
FOXO3A可以被压力激活，被氨基酸、蛋白质、胰岛素、生长因子等抑制：
除了上述论文，中国、欧洲等多国类似实验均显示“统一”结果：FOXO3A是影响人类寿命的“长寿基因”。
其他：LMNA、WRN和端粒酶
除了APOE、FOXO3A，还有一些基因与衰老速率异常（老得非常快/非常慢）有关：LMNA、WRN、端粒酶基因。
LMNA和WRN：从早衰疾病中发现的“长寿基因”
● LMNA基因编码核纤层蛋白A/C，它们是细胞核被膜支架成分。LMNA基因发生突变将造成人类早衰、心肌病，但近来发现它的另一些突变可能引起衰老延缓、寿命变长[6]。
● WRN基因编码Werner蛋白，后者在DNA损伤修复过程中发挥作用（解旋双链DNA酶、核酸外切酶作用）。WRN基因的无效突变(null mutation)导致节段性早衰综合征，但近来也发现百岁老人的WRN发生了有利于长寿的突变[6]。
虽然已知这些基因与衰老速率有关，其作用机制还有待更多研究。
No.3 基因突变导致端粒变长
端粒长度缩短，将导致细胞周期终止，进入衰老，维持端粒长度被认为有助于保持机体年轻。2010年，一篇PNAS论文写到：长寿老人的hTERT、hTERC基因 (二者均与端粒有关) 发生了突变（下图），导致他们端粒更长，且这种性状能够遗传给后代[9]。
普通人可以做什么
虽然难有措施让我们的APOE、FOXO3A发生长寿突变，但从目前认识到的这两种基因突变产生的效应看来，有一部分我们是可以模拟的。
No.4 APOE的启示：调控血脂
APOE突变带来的长寿效应，很可能是其增高HDL、降低LDL，从而减少了心血管事件和痴呆风险，这点可通过他汀类药物(临床降血脂药)达到。今年春，美国心脏病学学会发布的《2019 ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》，再次强调了他汀药物在心血管病初级预防中的“一哥”地位，该指南刊载于《Circulation》等一流期刊[10]。
No.5 FOXO3A的启示
①抑制IGF-1信号通路
FOXO3A的编码蛋白是核转录因子，难以被药物直接调控，但其功能被GH/IGF-1(生长激素信号轴)抑制[11]，因此我们可以通过抑制IGF-1轴活性，变相地“活化”FOXO3A。
抑制IGF-1的方法有：热量限制、间歇性禁食、蛋白质限制、生酮饮食[12]；保持良好的生物钟，防止IGF-1随年龄增大失控[13, 14]。
还有一些药理学分子拮抗IGF-1轴，仅做介绍：
②调控其他抗衰老信号，影响FOXO3A
由下图知，mTOR与FOXO互相抑制，sirtuins促进FOXO，AMPK通过抑制mTOR、激活sirtuins可以“间接”活化FOXO。
因此，我们可通过抑制mTOR、激活AMPK、激活SIRT 3个方面，间接增强FOXO的功能，下表列出了AMPK、mTOR、sirtuins的代表性干预方式：
百岁老人饮食习惯、精神风貌的启发
新英格兰百岁研究证实，15%的人都携带了有利于长寿的基因，而真正活到百岁的只有6000分之1——这说明百岁老人的良好习惯是他们顺利生存的重要原因，我们或许可以以此为范本。
No.1 健康长寿的饮食
饮食是相对容易改变的地方，2005年，作家Dan Buettner发表的文章《蓝色地带：长寿的秘密》，中总结了蓝色地带（地球上长寿老人最密集地区）的百岁老人的饮食习惯：
· 冲绳地区的老人膳食总体热量偏低11%左右（相当于轻度的热量限制）喜爱大豆作物，热衷于太极拳等健康运动；
· 意大利撒丁岛和希腊伊卡里亚（世界最长寿地区）的老人采用地中海饮食），并小酌红酒（不喝可能活得更久，详见最全饮酒危害）；
· 洛马琳达市的基督教徒把长寿归功于素食，同时作者推测，出于宗教信仰，教徒们常举办社区活动，互相沟通增多，可能对健康也有影响。
No.2 自我评价
除了膳食，另一个重要的、时常被我们忽视的环境因素是社会的态度。
走访“日本第一长寿村”，冲绳岛大宜味村的记者说，当地老人不依赖子女，每天去地里干活。对于时间，所有老人们都非常乐观：“70岁的我，不过是生命的少年时期罢了！”
图片来自：CNN
这是一种非常正面的自我评估：我没有老，我能应付各种问题！
然而，城市中的我们要想在老年拥有这种自我评估，不仅需顾身体周全，还需要集体意识的改变。年龄一直是歧视符号，大龄让我们失去资源，降低我们的自我评估。很多老人甚至 “觉得自己毫无价值”，生无可恋。
图注：老人抑郁概率为六分之一，70岁是自杀的高峰
《柳叶刀》曾说[15]：20世纪是财富重新分配的世纪，而本世纪将是工作重新分配的世纪，更长的寿命意味着工作、家庭、享乐可以更好平衡，我们应摒弃“大龄=无用/痛苦”的旧观念束缚，对老年生活有更积极的评价。
时光派总结
—— TIMEPIE ——
参考文献（篇幅太长，有需要的读者可评lun）
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