自然子刊丨肿瘤领域迎来ADC药物时代
——Nat Rev Drug Discov期刊介绍——
期刊名：NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY
期刊名缩写：NAT REV DRUG DISCOV
期刊ISSN：1474-1776
E-ISSN：1474-1784
2022年影响因子/JCR分区：112.288/Q1
学科与分区：PHARMACOLOGY & PHARMACY - SCIE(Q1); BIOTECHNOLOGY & APPLIED MICROBIOLOGY - SCIE(Q1)
出版国家或地区：ENGLAND
出版周期：Monthly
出版年份：2002
——摘 要——
抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates，ADC）是将特异性的单克隆抗体与具有潜在高毒性的载荷连接在一起的药物形式。通过优先将其有效载荷靶向传递到肿瘤部位，潜在地降低副作用的严重程度。ADCs药物正在扩大与其他药物联用的空间，包括作为癌症治疗的一线推荐药物。随着ADCs技术的愈加成熟，越来越多的ADCs药物被批准或处于临床研发后期阶段。抗原靶点和生物活性有效载荷的多样化正在迅速扩大ADC的肿瘤适应症范围。此外，新型载体蛋白及更加精准的靶向肿瘤微环境预期能够有效改善ADCs在肿瘤内的分布或激活，由此可能对于难治疗的肿瘤类型产生一定的活性。然而，毒性依然是这些药物开发中的一个关键性问题，更好的理解和管理ADC相关毒性对于进一步的优化改良是必不可少的。这篇综述对肿瘤治疗中ADC发展的最近进展和面临的挑战进行了广泛综述。
图1. 常规ADC的结构和作用机制
a、 抗肿瘤ADC由三个关键部分组成：单克隆抗体抗体部分，其结合在肿瘤细胞表面，从而确保与肿瘤细胞的特异性结合；共价连接子，确保有效载荷不会在血液释放，有效在肿瘤细胞内释放；以及一种细胞毒性有效载荷，其将通过靶向关键成分（DNA，微管，拓扑异构酶1）诱导肿瘤细胞凋亡。b、 ADC细胞毒性的表达需要依次走完下述步骤：（1）与同源抗原结合；（2） ADC-抗原复合物内化进入肿瘤细胞内；（3） 抗体部分被溶酶体降解；（4） 细胞质内有效载荷得以释放；以及（5）与靶目标的相互作用，诱导肿瘤细胞死亡。有效载荷的一部分也可以在细胞外环境中释放（6） 在那里它可以被相邻的细胞（7）吸收，这一过程被称为旁观者效应。
表1. 已经获得批准的和正在监管审查中的ADCs
(截至2023年4月1日的数据)
图2. 已批准ADC的主要特性、批准的ADC之间的异同
在13个批准的ADC中，6个靶向血液学适应症（上排）和7个靶向实体瘤适应症（下排），其中3个靶向HER2抗原。其中11个ADC属于IgG1亚类，具有可结晶片段（Fc）部分，可有效结合并激活表达Fcγ受体的细胞，而其他部分属于IgG4亚类，其对Fcγ接收器的亲和力自然较低。已经使用了各种连接技术。这些连接体被分类为可裂解（断链）或不可裂解（连续链）。有效载荷颜色显示蓝色的DNA靶向剂，红色的微管蛋白结合剂和黄色的拓扑异构酶1抑制剂。
表2. 企业赞助的中期至后期ADC临床研究汇总
截至2023年4月1日的数据。第II/III阶段（n=14个试验）。III期（n=8个试验）。
图3. ADC管线中的有效负载多样性
在目前正在进行临床评估且尚未获得批准的ADC中，主要的有效载荷类别是微管蛋白结合剂（深蓝色）、拓扑异构酶1抑制剂（红色）和DNA靶向剂（灰色）以及数量有限的杂合物（黄色）。每个盒子的大小与包含指示有效载荷的ADC的数量成比例。对于这些ADC中的18%，有效载荷的性质尚未公开。目前正在进行临床评估的ADC中使用的大多数有效载荷是微管蛋白结合剂，特别是MMAE，它已被用于几个获批的ADC中。拓扑异构酶1抑制剂构成了试验阶段中快速增长的一部分，包括经验证的分子，如SN-38或Dx8951和几种类似物。还有一部分ADC采用的是DNA靶向剂，如吡咯并二氮杂环己烷（PBDs）和卡那霉素。
图4. 2012年至2022年间进入临床试验的新ADC数量
在过去几年中，进入临床评估的新ADC数量迅速增加。自2021年以来，含有拓扑异构酶1抑制剂的ADC占比有所增加。未公开有效载荷的比例越来越高（2022年为48%）。
——展 望——
ADC对临床肿瘤学产生了显著的影响。然而，评估一种新型抗肿瘤药物在临床上的影响可能很困难。成功的标志包括获批药物的数量、关键试验的阳性数据、早期临床试验的数量、在共识指南中加入特定药物以及销售额的增加。BV首次获得批准已经过去了十多年，现在可以了解ADC对治疗前景的影响。几种ADC的销售额快速增长，其中三款ADC药物在2022年的销售额超过10亿欧元（BV（维布妥昔单抗、靶向CD30的ADC）、T-DM1和T-DXd），证实了ADC在临床上的广泛应用。实际上，随着ADC药物的偶联技术不断成熟，偶联药物的形式也在呈现多元的变化，多种形式的分子均可以偶联至抗体上，借助于抗体的靶向性实现“魔弹”功能，未来可能有更多类似的偶联药物将进入临床阶段，成为XDC药物（个人引申：如双抗ADC、PDC赛道的火热，但作为ADC专业出身，深知ADC领域需要解决的技术难题太多，审慎的看着各种狂热）。
参考文献
Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 12. doi: 10.1038/s41573-023-00709-2. Epub ahead of print. PMID: 37308581.
