mRNA专利壁垒高筑，下一代RNA技术可否另辟奚径？
文章来源：星耀研究院
新冠的大流行将mRNA技术推至热潮，但因其高筑的技术壁垒、大量的专利限制，以及还未成熟的产业链等，使得国内虽然大量企业和资本入局此赛道，却在短时间内难以有更大的突破。此时一些研究者和相关企业也将目光从mRNA转移到了新一代的RNA技术上，如环状RNA、自复制RNA、转运RNA等，而这些企业也由于新技术的独特优势被资本市场看好。随着这一领域的初创公司越来越多地涌现、技术工具不断创新，下一代RNA技术可否绕道取胜呢？
新一代RNA技术 · 优势对比
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自扩增RNA(saRNA)
与普通的mRNA相比，saRNA重要的区别在于能够以自身的RNA序列为模板，进行自我复制。saRNA除了表达目标蛋白以外，还携带着能够表达RNA聚合酶(称为RNA依赖性RNA聚合酶，RdRP)的序列。这种RNA聚合酶在生成之后，能够以saRNA为模板，产生更多的saRNA拷贝。
saRNA的应用优势在于它可以用很低的剂量达到传统mRNA相同的蛋白表达水平。已有研究显示，作为疫苗，saRNA在剂量比传统mRNA小几百倍甚至上千倍的情况下能够产生相同的免疫应答，因此也可降低生产成本及可能的毒副作用。
saRNA的另一个特点是它可能具有激发免疫反应的潜力。saRNA在复制的过程中会形成双链RNA，它们与复制中的病毒RNA很像，因此可能激发细胞的先天免疫反应。这有可能进一步增强疫苗的作用。
RNA激活
RNA激活主要利用短的非编码寡核苷酸来靶向和上调内源基因的转录，从而恢复蛋白质的天然功能。其优势在于：(1)具有几乎无限的靶基因，可持久激活靶基因；(2)不改变基因组，恢复基因的天然功能；(3)可利用已经成熟的siRNA药物化学及给药技术加速saRNA药的开发；(4)进一步优化先导saRNA，可以提高其成药性及转录激活效率。
tRNA
与其他类型的基因药物相比，tRNA疗法有两个明显优势，首先，对于终止密码子提前的无义突变，tRNA疗法具有通用性，一种tRNA疗法可治疗数千种遗传病；其次，tRNA很小，因此不会出现像使用AAV载体递送某些完整基因或CRISPR核酸酶时存在的尺寸限制。
circRNA(环状RNA)
与传统的线性RNA相比，环状RNA不具有5'末端的帽子和3'末端的poly (A)尾巴，由共价键形成的环状结构可保护其免于核酸酶的降解，因此具有高稳定性和半衰期长的特点。
目前circRNA可能有六大主要功能：
1、可以作为miRNA的海绵，保护靶mRNA免受依赖miRNA的降解
2、含有RNA结合蛋白结合基序的环状RNA可作为这些蛋白的海绵，间接调控其功能
3、可以与特定蛋白质相互作用，并增强其功能
4、一些环状RNA已被证明具有蛋白质支架的功能，促进酶(如磷酸酶、乙酰化酶和泛素连接酶)及其底物的共定位，从而影响反应动力学
5、环状RNA也可能将特定的蛋白质募集到特定的位点
6、具有内部核糖体进入位点(IRES)元素和AUG位点的环状RNA在一定条件下可以被翻译，产生独特的多肽
虽然目前RNA还是一个新兴领域，产业链和产能等还并未很成熟。但CB Insights中国认为，5-10年之内是RNA疗法的快速成长阶段，等到规模呈指数级增长之后，产能的不足会成为木桶上最短的一块板。对于现在想要切入RNA领域的从业者来说，这也意味着巨大的机会和前景。
国内相继布局新一代RNA技术
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国内企业在诸多新型RNA疗法中都有布局，如srRNA、环状RNA、tRNA，新一代RNA技术领域蕴含了巨大的市场前景。
环码生物
环码生物成立于2021年，是一家专注于环形RNA核酸药物开发的创新型生物科技公司，也是国内首家环状RNA的融资企业。公司致力于利用自主研发的环形RNA技术平台，打造基于环形RNA系统的全球领先药物开发平台。
圆因生物
圆因生物于2021年4月创立于北京，是国内首家使用环状RNA技术开发新冠疫苗的公司。公司专注于利用环状RNA技术开发新型疫苗及创新疗法，已经建立了丰富的预防性及治疗性新药产品管线，致力于解决临床上未被满足的疾病需求。
吉赛生物
吉赛生物成立于2010年6月，是一家环状RNA创新疗法CRO服务商，基于新型分子circRNA开发科研和临床相关应用产品。
嘉晨西海
2022年8月16日，据CDE公示，嘉晨西海“JCXH-211注射液”的临床试验申请已获得受理。JCXH-211可在体内长效表达IL-12，结合嘉晨西海自主开发的脂质纳米颗粒递送载体及特有的自复制mRNA技术平台。在安全性方面，依托嘉晨西海优化设计的自复制RNA构建以及成熟的CMC工艺平台，JCXH-211在综合GLP毒理学研究中显示出了近乎完美的安全性。
启夏解码
2021年由北京大学药学院夏青教授创办，是国内首家专注于tRNA疗法的公司。该团队于2021 年 8 月利用基因密码子扩展技术恢复了杜氏肌营养不良症(DMD)小鼠模型中内源性肌营养不良蛋白 Dystrophin 的全长表达。
据夏青介绍，2016 年，此项研究已申报了中国和美国专利。目前该团队建立了从头设计工程化tRNA和tRNA-aaRS 正交对的技术平台。同时，团队还在积极推进 tRNA/tRNA-aaRS 疗法在肌营养不良疾病和无义突变癌症的临床前研究。
中美瑞康
由李龙承教授在2016年创立，中美瑞康是目前国内唯一采用RNA激活(RNAa)技术的企业。不同于siRNA或miRNA的抑制基因表达机理，由李龙承自研的RNAa技术旨在开启内源性基因表达，通过恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病。
结语
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整体而言，RNA疗法相比其他成熟的治疗手段来说还处于早期阶段。从科学发现到行业应用，RNA疗法领域不过短短数十年，但作为一种基因药物，它调控的是生命现象更深的层次，其所承载的想象力和未来是无限的，未来可为影响器官、神经系统和免疫系统的癌症、罕见疾病和慢性疾病提供新的治疗方法。
并且，从全球视角看，虽然目前国内此领域还处于早期状态，但国外亦处于早期状态，在此领域里，国内并未落后国外太多，相信能很快和国外的先进技术并驾齐驱。对于国内从业者来说，强大的技术基础、日渐助推的政策也都为之提供了优渥的先决条件。因此，CB Insights中国团队也相信这必将是一个蓬勃发展的行业。
