免疫橡皮筋，弹性越好越强劲。Nature子刊：免疫弹性影响寿命！

2023-07-13 10:10 作者:时光派官方 0人读过 | 我要投稿

不知道大家平时有没有注意到，身边总有那么一两个认识的老人，似乎百病不侵，从不感冒咳嗽，而他本人又没有怎么特别关注自身的身体健康。

一直以来，这种“老而弥坚”的现象都被科学家们认为与人体免疫力相关，但是却又无法阐释其中具体的机制，毕竟按照常识，免疫力应该会随着人的衰老逐渐下降嘛。

近日，得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心Sunil K, Ahuja教授的团队在著名杂志 nature communications上发表了文章Immune resilience despite inflammatory stress promotes longevity and favorable health outcomes including resistance to infection，提出了免疫弹性（immune resilience，IR）这一概念 [1]，并指出该免疫指标通过外周血就可以测定，为“老而弥坚”这一谜团提供了可能的解释。

接下来，就由派派带领大家一起，认识一下这位免疫指标“新朋友”吧！

事实上，科学家们早就注意到，不同人类个体在寿命以及对传染病的易感性等方面都表现出了巨大的差异。对此，科学家们猜测，这可能是由于某种免疫性状的差异导致的。而过去对人类免疫系统的研究成果也表明，人体免疫机制的进化可能是基于外界环境或物质造成的炎症威胁所进行的 [2]。

在此基础上，本文的研究团队从人体对炎症的反应入手，提出一种全新的免疫特征：免疫弹性（immune resilience，IR），定义为保持和/或快速恢复免疫功能的能力。而人群中则存在两种不同的免疫弹性表型，即容易保持并快速恢复免疫功能的表型和不容易保持并快速恢复的表型。

免疫弹性较好的人往往具备对感染的良好抵抗、较低的衰老导致的多种疾病负担，以及长寿等优势。

简单地说，免疫弹性这个概念将人体的免疫系统比作了一条橡皮筋，在受到外界的感染压力时，这根橡皮筋会被拉长，而在感染结束之后，这条橡皮筋又会回缩到原本的状态。

然而，并不是每一条橡皮筋在每次拉长之后都可以完全回缩到原本的状态，随着拉伸次数、幅度的增加，橡皮筋的弹性也会越来越差，表现在人体上就是免疫状态不能恢复到感染之前的水平。

这个时候，个体免疫弹性的强度，就会决定免疫系统面对外界感染压力的时候，会做出多么激烈的应答，免疫力和炎症水平可以多快恢复到感染前的水平，以及可以承受多少次感染而不会导致非感染状态下的免疫能力下降。

为了测试免疫弹性这一概念的可靠性，研究团队在过去的四项队列研究的基础上进行了整合性研究，一共分为了四个阶段，基于免疫弹性监测使用的两个指标（IHGs，免疫健康等级，和SAS-A/MAS-1，生存与死亡转录组表达特征，关于这两个指标的具体信息，我们在Part 03会进一步说明）进行了分析。

其中，阶段一、二、四探究了IHGs在人群中的分布特征，阶段三则对SAS-1/MAS-1在人群中的分布特征进行了评估。

图注：研究者们进行了四个阶段的研究，分别对IHGs和SAS-1/MAS-1在人群中的分布特征进行了分析

为了更方便大家理解，派派把研究的结果进行了一定的整合，下面就让我们来具体看看这免疫弹性到底有些啥特点吧！

首先，研究团队发现，在人的一生中，免疫弹性的强度不是一直不变的，而是始终处于永恒的动态变化之中，随着年龄增长，较好的免疫弹性的出现率会逐渐下降，而较弱的免疫弹性的出现率则会逐渐上升。

但总体来说，人体还是更倾向于保持免疫弹性的最佳状态，并且都会有重新恢复到最佳免疫弹性的倾向。

图注：随着年龄增长，最佳的免疫健康等级的占比逐渐下降，其他三个等级占比逐渐上升

更有趣的是，数据分析的结果还表明，虽然男性和女性的免疫健康状态都会随着年龄的增长走向不平衡，但是在同一年龄段中，女性拥有较好的免疫弹性的概率要比男性更大。相比女性，男性更有可能处于不平衡的免疫健康等级状态。

图注：在各个年龄段中，女性的免疫健康等级状态总体都比男性要更平衡

对此，研究者们猜测这可能与女性的免疫进化有关，毕竟在人类族群中，女性肩负着生育的重大职责，而免疫能力对于母体和胎儿的健康至关重要，因此，具备抵抗感染和过早死亡的免疫学特征的女性个体更容易在人类进化的历程中存活。这也为为什么我们常发现女性在长寿方面更具优势提供了可能的解释 [5-7]。

此外，研究者们还分析了非人类灵长类动物的数据。研究结果表明，在年龄以及性别的分闭上，人类与非人类灵长类动物的特征类似，但较弱的免疫健康等级在非人灵长类动物发生率则较高，这可能归因于不同物种间抗原暴露的类型和水平的差异。或许，我们的祖先在过去所经历的那一次次炎症都在增加人类族群的生存优势。

同时，在COVID-19感染患者、复发性皮肤鳞状细胞癌患者、早期HIV感染患者等多个人群中，研究者们发现，在控制了年龄的条件下，免疫弹性更好的患者的住院率（COVID-19患者）、复发率（复发性皮肤鳞状细胞癌患者）和疾病恶化程度（早期HIV感染者）都明显要比免疫弹性较弱的患者更低。

此外，也有结果显示，对于HIV患者，处于IHG-III或IHG-IV状态还可能伴随着认知功能降低。这么一看，免疫弹性差的人，他们的身体简直就像一栋破败不堪的墙，漏风“易推倒”。

不仅仅与疾病感染后的发展有关，通过对败血症患者、流感患者的数据进行分析，免疫弹性还被证实可以用来预测感染患者以及老年人老化过程中的生存率（死亡率）。

在控制了年龄和性别后，与免疫弹性较强的患者相比，免疫弹性较弱的患者死亡的危险性明显更高。在老年人群中，类似的现象同样被观察到，这表明，免疫弹性状态可能是寿命的独立决定因素之一。

看到这里，想必很多读者已经非常好奇了，这所谓的免疫弹性，说的这么玄乎，那我们咋知道自己的这根橡皮筋“结不结实”呢？

放心，免疫弹性的检测方法很简单，作者们也在文中给出了十分详尽的讲解。

基于之前研究的成果 [3]，研究团队就开发了两个基于外周血的免疫弹性监测指标，分别是免疫健康等级（Immune Health Grades，IHGs），以及预测生存或死亡的转录组（基因表达）特征（SAS-1和MAS-1）。没错，两个指标都是采集外周血就可以进行监测的，可以说是很有明星抗衰检测产品的潜力了。

免疫健康等级（IHGs）

第一个指标是免疫健康等级（IHGs），被分为了四个等级，即IHG Ⅰ至Ⅳ，它是由CD4和CD8 T细胞的比率以及CD4+T细胞在指定的节点上的共同指数得出的，反映了CD8+和CD4+T细胞数量的相对比例（CD8与CD4都是细胞表面的糖蛋白分子，均与免疫系统杀死受感染细胞有关）。

也就是说，通过计算我们人体内某些特定T细胞的相对分布情况，我们就可以得到一个直观反映自身免疫健康水平的评分。

IHGs等级划分主要看两个指标。一个是 CD4:CD8比值，以1为分界线。第二个指标是CD+T细胞的浓度，以800个/立方毫米为分界线。

在四个IHGs等级中，IHG-I和IHG-II被认为代表CD8-CD4平衡状态，免疫健康处于较好状态，具备抗感染以及长寿优势，而IHG-III和IHG-IV则被认为代表CD8-CD4不平衡状态。

图注：IHG-I和IHG-II在有（IHG-I）或没有（IHG-II）较高CD4+计数的情况下追踪到相对较低的CD8+T细胞水平，而IHG-III和IHG-IV在有（IHG-III）或没有（IHG-IV）较高CD4+计数的情况下追踪到相对较高CD8+T细胞水平。

预测生存或死亡的转录组（基因表达）特征

第二个指标是预测生存或死亡的转录组（基因表达）特征（SAS-1和MAS-1）。这一指标的筛选提取是基于研究团队之前确定的与两项队列研究结果（COVID-19感染人群以及没有COVID-19感染的弗雷明汉心脏研究，FHS）相关的外周血转录组特征进行的 [3]。在控制了年龄和性别后，研究团队分别提取了两个队列中对生存和死亡率预后最相关的特征。

研究者们通过与IMM-AGE基因的表达特征对比发现 [4]，生存转录组特征的较高表达（SAS-1high）是高免疫能力状态（IChigh）的反映，因为这一特征包括了免疫力相关的基因（如CCR7、IL7R）。死亡转录组特征的较高表达（MAS-1high）的较高表达则被认为是高炎症状态IFhigh的反映，这一特征包括炎症相关的基因（如C5AR1、MYD88）。

对MAS-1和SAS-1各自的两种状态进行排列组合之后，我们就可以得到四种SAS-1/MAS-1的状态，在本研究中，这四种状态被用来指代免疫力与炎症组合的四种状态。其中SAS-1高（IChigh）和MAS-1低（IFlow）的组合具有最佳的长寿优势，所以也被认为是最佳免疫弹性的指标。

作者还指出，免疫弹性这一概念的提出可以为个性化医疗、促进免疫健康的疗法的开发和公共卫生政策提供参考。

免疫弹性指标提供了一种衡量免疫健康的方法。如果免疫弹性较差的个体在早期就能被筛查出来，医疗团队就可以给与他们及时的干预，提高他们对外界感染的警惕性。
免疫弹性不同状态在各个人口中的分布水平差异可能有助于为我们解释病毒感染和癌症等疾病的种族、民族和地理分布差异。对于免疫弹性平均状态较差的人口地区，改善免疫弹性和降低复发性炎症压力的策略可以成为纳入公共卫生政策的高度优先事项。
对于具有次优或非次优免疫弹性的个体，我们有可能通过减少他们对传染病、环境、行为和其他压力因素的暴露而帮助他们重新获得最佳的免疫弹性。这样，当下次疫情到来之时，或许他们的处境就不会那么的糟糕了。