Olink精准蛋白组技术与阿尔茨海默病的研究应用
01 借助Olink技术准确筛查并分期阿尔茨海默症
期刊： Alzheimers &Dement
发表时间：2022.01
影响因子：21.566
样本类型：血浆样本
发表单位：
香港科技大学分子神经科学中心分子神经科学国家重点实验室、香港神经退行性疾病中心等
检测平台：
Olink target系列，在20微升血浆中检测1160种蛋白标志物的水平。
筛出的marker：
429 种蛋白在 AD 血浆中失调，选取其中19种“枢纽蛋白”（AUC= 0.9690-0.9816）。
研究背景
目前，临床上评估阿尔茨海默氏病（AD）主要采用“ATN”生物标志物：淀粉样β（Aβ）沉积（“A”），神经原纤维触角蛋白（病理性Tau，“T”）和神经衰退（“N”），然而其需要进行侵害性脑脊液采样以进行蛋白质测量和通过断层扫描（PET）进行昂贵的成像，极大地限制了其在人群规模筛查AD中的应用。基于血液的AD生物标志物（即血浆Aβ42/40 比率、tau/磷酸化tau[p-tau]和神经丝轻多肽 [NfL]）提高了 AD的替代性，但在AD进展过程中相对恒定，这些血液生物标志物可能没法区分AD不同阶段。
研究方案
招募了2013年4月至2018年2月在香港中文大学威尔斯亲王医院专科门诊就诊的180名≥60岁的香港市民，其中分别含106例AD患者和74例HC。
招募了从2018年2月至2020年3月到伊丽莎白女王医院就诊的97名≥60岁的香港市民，包括36位AD患者和61位HC。
研究结果
429 种蛋白在 AD 血浆中失调，选取其中19种“枢纽蛋白”（AUC= 0.9690-0.9816）与现有的如血浆ATN生物标志物，血浆p-tau181和p-tau217等相比，该19蛋白标志物组合准确性更高，AUC= 0.98，且其中7个蛋白与AD发展阶段相关，可用于AD疾病分期。
研究结论
同时使用多种生物标志物来确定疾病状态，通常被称为“生物标志物组合”，是一种充分利用蛋白标志物的有效方法。在这项研究中，研究者通过使用Olink PEA技术对筛选和验证AD队列样本中的1160种血浆蛋白进行了分析（是迄今为止最全面的AD血浆蛋白质组研究），从而系统地研究了AD的血浆蛋白质组。
结果表明，研究者鉴定出19种与AD相关的血浆核心蛋白标志物，并据此开发了生物标志物模型，可准确对AD进行鉴定并确定AD患者的疾病严重程度。与现有的用于AD分类的血液生物标志物（如血浆ATN生物标志物，血浆p-tau181和p-tau217等）相比，该研究鉴定出的19蛋白标志物组合准确性更高，AUC可达 0.98，且其中7个蛋白与AD发展阶段相关，可用于AD疾病分期。
02 借助Olink技术识别早期阿尔茨海默病（AD）的创新CSF标志物和血浆标志物
FDA批准了Biogen公司Aduhelm（Aducanumab抗体）用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的申请。Aducanumab是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药。Olink非常荣幸在过去几年持续和Biogen合作，尤其在早期阿尔茨海默病（AD）领域。
创新药物的发现，离不开对疾病的充分理解，而Olink的高灵敏、高通量蛋白组学检测方案，可以非常好地帮助科学家充分理解疾病。
接下来我们分享一下由Biogen公司Christopher D. Whelan博士作为第一作者发表的文献，以及Olink在神经科学领域与Biogen公司、叶玉如院士团队合作取得的进展，以期共襄盛举。
阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的最常见病因，影响高达10%的65岁及以上人群。迄今为止，针对AD的疾病缓解疗法的开发主要针对其病理特征之一，即淀粉样蛋白β（Aβ）和tau，但伴随着很高的临床试验失败率。
同时，来自人类遗传学，神经影像学和体内建模的最新证据强烈暗示了AD的其他疾病机制，尚未通过已建立的Aβ和tau生物标记物反映出来。这些潜在的病理生理过程，例如炎症，膜磷脂失调和神经血管破坏，较少地被研究因此仍然缺乏很好的了解。AD病人体液的蛋白质组学分析可能有助于鉴定与AD病理学相关的新型治疗靶标和生物标志物。在此研究中，科研人员使用了瑞典BioFINDER队列中的样本，包括415个Aβ阴性认知正常(CN)个体（Aβ-CN），142个Aβ阳性CN（Aβ+ CN），50个Aβ阴性且轻度认知障碍（MCI）患者，75个Aβ+ MCI患者和161位Aβ+ AD患者。
利用Olink技术，Biogen团队和其他科研人员检测了所有患者的CSF和血浆样本中的270个蛋白生物标志物，并采用了一个独立验证队列，包括59Aβ-CN，23Aβ-+ CN，44Aβ-MCI和53Aβ+ MCI，对结果进行了验证。为了比较患者和对照组的蛋白质浓度，研究者应用了针对年龄，性别，药物，吸烟和平均受试者水平蛋白质浓度进行调整的多元线性回归，并校正了错误发现率的发现（FDR，q <0.05）。最终，研究者筛选并验证了Aβ+个体中十种显著变化的CSF蛋白，包括CHIT1，SMOC2，MMP-10，LDLR，CD200，EIF4EBP1，ALCAM，RGMB，tPA和STAMBP。
此外，他们还筛选并验证了Aβ+个体中六种显著变化的血浆蛋白，包括OSM，MMP-9，HAGH，CD200，AXIN1和uPA。
基于血浆生物标志物，研究者可以将CN区分为 “AD痴呆” （AUC=0.94，95％CI =0.87-0.98）和 “前驱性AD” （AUC=0.78，95％CI=0.68-0.87）。
这些发现再次强调了免疫标志物，磷脂，血管生成蛋白和其他生物标志物在AD中Aβ-和tau下游的潜在作用，并可能与之正交并确定候选的生物标志物，以便更早地检测神经退行性病变。
