PD-(L)1单抗因患者响应率低和耐药问题，一方面开始向双抗和多抗进行技术迭代；另一方面，也开启了联用之路，包括联用ADC、mRNA肿瘤疫苗等近年来发展迅猛的药物。本文综述Moderna和默沙东、BioNTech与再生元、Moderna与阿斯利康的合作，探索mRNA肿瘤疫苗联用PD-(L)1单抗在实体瘤领域的前景，以飨读者。

——快 讯——

2022年12月13日，Moderna和默沙东联合宣布肿瘤mRNA疫苗mRNA-4157联合Keytruda治疗黑色素瘤的2b期临床达到主要终点，计划于2023年启动三期临床并快速拓展到其他瘤种。

该2b期临床将肿瘤mRNA疫苗和PD-1抗体作为术后防复发的辅助治疗手段，研究表明：相比于PD-1抗体单药，联合治疗可以将复发或死亡风险降低44%。

 来自Moderna JPM2021幻灯

黑色素瘤本身就是免疫获益型癌症，在ICBs治疗时代，也促进了多款ICBs的成功上市，包括LAG3抗体，而对于癌症的治愈的追求，是人类矢志不渝的责任和使命。在新冠疫情影响下，加速了mRNA疫苗的研发进程。对于肿瘤相关mRNA的研发，也是Biotech和MNC企业合作的重中之重。默沙东作为疫苗起家的MNC，借助于帕博利珠单抗迅速成长为肿瘤治疗领域的MNC，帕博利珠单抗已经取代阿达木单抗，成为新的全球“药王”，逐步进入到产品衰退期。如何有效延长产品的生命周期，与其他新型药物进行联合适应症探索，则是当务之急。选择mRNA领域的翘楚Moderna，布局更具想象力的肿瘤疫苗赛道，此次的2b期研究的成功，无疑影响深远。而Moderna与MSD的合作模式，也是当下创新药物研发的一个缩影。无独有偶，还有众多企业间的合作值得汇总。

BioNTech牵手再生元

   

2022年3月8日，BioNTech宣布扩大与再生元的战略合作，以推进公司的重磅产品BNT116（mRNA疫苗）与Libtayo (西米普利单抗, PD-1单抗) 的联合方案，用于晚期非小细胞肺癌的疗效探索。

上一次两家企业的合作可以追溯到2020年7月31日，BNT111（mRNA疫苗）与Libtayo联合方案用于黑色素瘤的研究探索。此次是进一步扩大合作，布局的还是全球发病率高的非小细胞肺癌领域，足见BioNTech公司对于其研发的mRNA疫苗联用免疫疗法的信心。

由此可见，mRNA肿瘤疫苗联合PD-(L)单抗的研究方案，正在临床中快速推进。

接下来，我们具体看下不同组合方案目前披露的有效性数据和作用机制。

BNT111

来自BioNTech 官网

BNT111为BioNTech进度最快的研发管线，适应症为晚期黑色素瘤。BNT111是一款编码NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等4种肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）的mRNA疫苗，递送载体为脂质体（liposomal，LPX），通过静脉注射的方式输入病人体内。

来自Sahin et al, Nature 2020

剂量递增1期临床试验(Lipo-MERIT试验，NCT02410733)，共入组了56名患者，其中30名患者接受BNT111单独治疗，26名患者接受BNT111与PD-1单抗的联合治疗。

 

来自Sahin et al, Nature 2020

联合治疗组有6例患者CR，2例SD，9例PD，优于BNT111单药组。另外，数据显示BNT111疫苗安全性良好。最常见的副作用为轻微至中等程度的发热和感到寒冷，但通常在接受治疗后的24小时内即可缓解。

来自Sahin et al, Nature 2020

至于为何联用组疗效要显著优于单药组，研究人员进一步使用了IFN-γ ELISpot技术对患者体内CD4+ T细胞和CD4+ T细胞识别抗原的能力进行了检测。结果显示，患者体内的T细胞在疫苗输注之后至少获得了特异性识别NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE其中至少一种抗原的能力。由此，BNT111联用PD-1单抗，能够有效激活免疫细胞。

Moderna牵手阿斯利康

MEDI1191 (IL-12 mRNA癌症疫苗) 联合Durvalumab的晚期实体瘤I期结果于2021年ESMO TAT（ESMO国际靶向抗癌治疗大会）上进行了公布。

来自2021 ESMO TAT 官网
结果显示，在接受一种或多种标准全身治疗的10例（6例经过免疫治疗）晚期实体瘤患者中，在肿瘤内（IT）注射给药MEDI1191并联用Durvalumab（PD-L1单抗）后，有两例患者出现免疫应答，安全性和耐受性良好，≥3级不良反应没有发生。这种初期结果还是非常令人兴奋的, 特别是在免疫治疗失败的患者上能够再次起效，具体机制是否能解释的通呢？

来自Cancers 2021，13，167
首先还是要从IL-12（白细胞介素-12）说起，IL-12是由抗原提呈细胞和B细胞产生，是一种异源二聚体形式的前炎症细胞因子，并以这种形式分泌到细胞外。IL-12免疫调节方面起着重要的作用，可以通过直接诱导T细胞亚群的发育和改变决定疾病预后的许多细胞群的功能和命运来形成免疫反应。如通过促进M1巨噬细胞极化和Th1细胞产生IFN-γ，激活针对肿瘤细胞的免疫应答，进而刺激产生CD8+T和NK细胞。

来自Cancers 2021，13，167
鉴于此，IL-12可以与其他治疗方式协同，增强治疗效果。已经应用于免疫调节剂、CART技术、化疗和放疗，以及疫苗的研发。

来自Moderna 官网
Moderna的肿瘤疫苗MEDI1191就是基于IL-12，注射进瘤体内，将含有编码抗原蛋白（IL-12）的mRNA注射到瘤体内、mRNA进入细胞、翻译抗原蛋白、抗原蛋白被呈递至细胞表面或被分泌到细胞外引发免疫反应。

Moderna合作默沙东

mRNA-4157为一种个性化肿瘤疫苗，靶向患者的特异性突变，编码最多至34种新生抗原。

mRNA-4157可以激活肿瘤新生抗原的特异性T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。

mRNA-4157在一期临床中证明可以诱导新生抗原特异性CD8 T细胞的增殖。

结语

mRNA肿瘤疫苗与PD-(L)1单抗从机制上能够更加针对肿瘤相关抗原(TAAs)，起到协同激活效应T细胞的功效，目前已在临床阶段有初步探索，未来，期冀在更大样本量上带来令人振奋的结果。

参考文献：[1] Nature. 2020 Sep;585(7823):107-112..[2] Cancer Cell 36, 613–629, December 9, 2019 ª 2019Elsevier Inc[3] Cancers 2021, 13(2), 167; https://doi.org/10.3390/cancers13020167