小分子和生物药物的开发有很大的不同，每种药物对患者、供应商和整个开发过程都有一系列的优点和缺点。

01 什么是小分子药物

小分子药物是一种合成化学品，源自或受细菌、真菌和植物产生的天然产物的启发。这些药物使用生化过程来诊断、治疗或预防疾病。阿司匹林、苯海拉明和一些其他处方药物都是小分子药物。

许多小分子药物都是制药业历史上的重磅炸弹。例如，Viatris 的阿托伐他汀在 2003 年至 2011 年的专利有效期内每年为辉瑞 带来近 90 亿美元的收入。

这些药物还含有低分子量和简单的化学结构；因此，它们的药代动力学和药效学通常是可以预测的，并且通常会为患者带来更简单的给药方案。许多小分子非常稳定且具有口服生物利用度，从而提高了患者的依从性。

02 什么是生物药物

多年来，生物制剂一直主导着制药行业。2016年，全球十大畅销药中有八个是生物药，其中艾伯维的修美乐销售额超过170亿。

生物制剂具有很强的靶标特异性，其副作用大多与被夸大的药理作用有关。另一方面，小分子药物更容易诱发有害的非靶向作用。生物制剂的主要组成是抗体疗法，除此之外还包括其他蛋白质、基于基因的疗法、细胞产品、疫苗、血液制品等。2017 年，FDA批准了12 种新的生物制剂，包括用于哮喘和 Batten 病的 Bavencio、Hemlibra、Imfinizi、Kevzara、Ocrevus、Siliq、Tremfya、Beponsa、Dupixent，以及用于哮喘和 Sly 综合征的 Fasenra。同年，FDA 还批准了首个 CAR T 细胞疗法 Kymriah 和基因疗法 Luxturna。

03 小分子药物与生物制剂药物开发

小分子药物通常是化学合成的，简单且具有明确的结构。然而，生物制剂（或大分子药物）是难以定义和表征的。小分子药物作为治疗剂具有一些明显的优势。首先，这些药物中的大多数可以穿过细胞膜到达细胞内靶点。其次，小分子可以制成药丸和胶囊、静脉内或皮下注射剂、吸入药物或栓剂。这种多种配方为临床提供者提供了极大的灵活性。小分子药物的制造过程包括治疗设计和开发、目标识别和验证、先导物发现、先导物优化、临床前开发、临床开发和商业应用。一旦原始药物专利到期，这些药物通常会被复制为更便宜的非品牌仿制药，从而增加患者的可用性。最终，小分子药物对于患者和报销机构来说相对更实惠。

开发生物制剂并研究它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性 (ADME) 特性与传统的低分子量药物有很大不同。生物制剂比小分子具有更复杂的结构特征，通常更耗时、更具挑战性且更贵。生物制品生产使用的特殊工艺并不总是类似于用于生产化学药物的设施、机械或设备。总的来说，该过程在每一步都经过精心设计和密切监控，以确保准确的产品标识。在生物制品制造过程中，专家将了解患者的需求，以确定是否会在临床上获益，并为 GLP 临床前研究启动实验室评估、工艺开发和制造。药物开发人员将进行临床评估以确定新疗法的安全性。然后，一旦完成，该过程的最后一步就是商业应用。但生物制品制造过程的整体复杂性使制药公司比小分子药物生产更有保障，因为竞争对手很难重新创建该过程并且不可能制造相同的生物制品。“制造过程的复杂性既是最大的竞争优势之一，因为竞争对手很难复制一个过程，也是最大的挑战之一，”Blue Latitude Health 前战略顾问 Ditte Funding 在一份新闻稿中说道。“生物制剂具有巨大的价值，因为它们是高度特异性的分子，往往针对更难治疗的人群；生物制剂似乎可能成为治疗许多不治之症的主要工具，”Funding 继续说道。

04 小分子药物、生物制剂的挑战

由于小分子药物的低分子量和到达细胞内靶点的能力，令它们对供应者和患者都很有吸引力。但从研发者的角度来看，小分子药物的简单造成了激烈的仿制药竞争，这对专利寿命结束后的利润增长产生了负面影响。 此外，小分子药物模仿生物底物或变构地靶向蛋白质的疏水口袋。因此，特定的分子靶标可能是不可药化的。专家们还担心，细菌和癌细胞通过化学酶修饰、外排泵、药物靶点突变等机制对小分子药物产生了耐药性。因此，未来小分子药物对慢性病可能不会那么有效。

生物药物治疗严重疾病，包括自身免疫性疾病、遗传病和糖尿病。但最近，专家们发现了围绕生物制剂的重大挑战。目前阻碍生物制剂使用的最显著因素之一是陈哥不能过高。与小分子不同，生物制剂包含可变复合物，使制造过程非常复杂。以目前的技术，很难扩大生物制剂的规模并保持批次间的等效性。例如，胰岛素一直是糖尿病患者的重要生物制剂，但价格昂贵。由于生物制剂的总体开发成本高，胰岛素的成本在过去十年中显著上升。兰德公司 2020 年的一项研究发现，美国制造商对所有胰岛素的每标准单位平均价格为 98.70 美元，而澳大利亚为 6.94 美元，加拿大为 12.00 美元，英国为 7.52 美元。因此，创建一个有竞争力的生物制品市场对于降低护理成本至关重要。“维持生命的胰岛素产品是生物制剂，但迄今为止，市场竞争有限，导致患者的选择更少，价格更高，”前 FDA 专员斯蒂芬哈恩医学博士在一份新闻稿中说。2020 年 2 月，FDA 和 FTC 签署了一份  关于合作促进生物制品市场竞争的联合声明。FDA 还在2020 年发布了最终规则和其他资源，以向医疗保健提供者提供有用的信息，以确保胰岛素产品和生物制剂的顺利监管过渡。最终规则修改了 FDA 对术语生物产品的定义，以包括 2009 年生物制品价格竞争和创新法案（BPCI 法案）所做的更改。目标是加快胰岛素的平稳监管过渡，并可能导致降低药物成本和增加市场准入。参考资料：

https://pharmanewsintel.com/news/key-differences-in-small-molecule-biologics-drug-development

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