#GI23丨HIMALAYA后，D+T双免组合开展中国人群研究
晚期HCC系统治疗方案，在肿瘤免疫治疗时代开启后，不断更新。随着D+T和O+Y双免组合方案在晚期HCC一线和二线适应症的获批。如何有效通过入组人群的多样性探寻不同国度人种治疗效果，逐步成为研究热点。鉴于中国HCC患者的独特性，23年ASCO GI大会上也公布了一项D+T在中国HCC人群的III期研究—TREMENDOUS研究。
——2023 ASCO GI——
2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI2023）于当地时间1月19日-21日在旧金山拉开帷幕。胃肠道（GI）癌症研讨会是一个肿瘤学专题活动，旨在为胃肠道癌症护理和研究组织的成员提供科学和教育内容；为期三天的会议包含了食道、胃、胰腺、小肠和肝胆道、结肠、直肠和肛门等部位癌症的最新科学。会议由美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国胃肠病学会（AGA）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）、美国外科肿瘤学会（SSO）联合举办。
肝癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，HCC领域相关治疗药物进展缓慢，与HCC的高度异质性密不可分。随着免疫治疗时代的到来，HCC领域迎来PD-1/PD-L1抗体联合靶向或单药诸多适应症的获批，且随着适应症前移，在肝癌围手术期的研究也逐步增多。但在晚期HCC系统治疗领域，依然有诸多亟待解决的遗留问题，需要常思常新。
——HIMALAYA研究结果——
在介绍新试验之前，我们首先回顾下HIMALAYA研究。
uHCC HIMALAYA研究
在随机、开放标签3期HIMALAYA试验（NCT03298451）中，既往无系统治疗的uHCC患者中，与口服索拉非尼400 mg（每日两次）相比，静脉注射300 mg单剂量Tremelimumab加上1500 mg 每4周静脉注射度伐利尤单抗（即STRIDE方案），在改善总体生存率（OS）方面明显更有效：在数据截止时，与索拉非尼组（75.3%；293/389）相比，STRIDE组的患者（66.7%；262/393）死亡明显更少（OS HR 0.78；96.02%CI 0.65-0.93；p=0.035）[主要终点]。STRIDE组的中位OS为16.43个月，索拉非尼组为13.77个月。研究者评估证实，STRIDE组的客观有效率（ORR）为20.1%，索拉非尼为5.1%。在HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗单药治疗的OS不低于索拉非尼。
——TREMENDOUS研究——
鉴于HIMALAYA研究的成功，复旦中山医院樊嘉院士牵头了一项开放标签、多中心IIIb期研究(TREMENDOUS研究，CTR20222433): 评估 度伐利尤单抗 联合tremelimumab作为不可切除肝细胞癌患者的一线治疗 。
研究背景
肝细胞癌（HCC）在中国的发病率和死亡率都很高，其中近一半患者在最初诊断时即被诊断为晚期或转移期；
晚期HCC患者的一线治疗方案包括酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂以及血管内皮生长因子抑制剂联合使用；
最近，HIMALAYA III期试验研究了STRIDE方案，tremelimumab 300mg 3 1针剂量和度伐利尤单抗 1500mg 每4周，与索拉非尼对照组相比，总体生存率（OS）显著提高（16.4个月vs 13.8个月，HR=0.78），安全性良好（3级治疗相关不良事件25.8%vs 36.9%）；
值得注意的是，HIMALAYA试验没有招募中国大陆的受试者，并排除了Child-Pugh B级肝功能不全或ECOG表现状态（PS）2的患者。我们假设STRIDE方案在患有Child-Pugh A级或B级肝功能不全或ECOG PS 0-2的局部晚期或转移性HCC的中国患者中安全且耐受性良好。遂开展了TREMENDOUS IIIb期研究，此外，该研究还将评估疗效并探索生物标志物。
研究方法
这将是一项开放标签、多中心IIIb期研究，探寻STRIDE方案在未经全身治疗的中国HCC患者的安全性和有效性；
Child-Pugh A 肝功能不全和ECOG PS 0-1的患者将入选队列1，而Child-Pugh B 肝功能不全或ECOG PS 2患者将入选队列2；
排除以下患者
主门静脉肿瘤血栓（Vp4）患者
临床显著的腹水或肝性脑病
12个月内活动性或既往记录的胃肠道出血
计划招募300名患者，主要研究终点为CTCAE v 5.0级不良事件（AE）率和特殊不良事件（AESI）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）、OS。
两个队列的患者将在第1周期（第0周）接受单次剂量的300 mg tremelimumab和1500 mg 度伐利尤单抗，随后每4周接受1500 mg 度伐利尤单抗单药治疗，直到确认疾病进展或不可接受的毒性；
基线时需要进行存档或新鲜肿瘤活检。该试验目前正在筛选符合条件的受试者。
