肝癌免疫治疗进展汇总及肝癌微环境中决定免疫疗法疗效的免疫屏障

有一天你终会明白，越想要就越要做到不想才更可能要到 。潜意识和意识是矛盾又需要共存的一体两面，太执念得到才更容易失去。因此，人生很多时候，要洒脱淡然，放下我执，学会爱上不完美的自己，那才是你终生浪漫的开始。

因为要攒一套肝癌免疫治疗有关的幻灯，且也对如何有效在高度异质性又具有中国乙肝特色的肝癌中寻找免疫治疗的获益人群感兴趣。遂将近期看到的一些文章杂糅，不再系统编译，简明扼要的找到想要的素材。大家凑合着看。最后部分解读了下最新的有关肿瘤微环境结构的研究，研究者确定了肿瘤免疫屏障（TIB）结构，即位于肿瘤边界附近的由SPP1+巨噬细胞和癌相关成纤维细胞（CAF）组成的空间生态位，这与免疫检查点阻断的效果有关。

HCC的肿瘤免疫微环境（TIME）

使用单细胞组学技术深入了解了HCC中各种免疫亚群的动态性质及其在免疫抑制性微环境中的作用。HCC TIME中的免疫抑制细胞群，包括调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMS），造成CD8+T细胞和树突状细胞（DC）的功能障碍。LAMP3+DC可能是一种常见的DC亚群，具有成熟特征，并可能在T细胞功能障碍中发挥作用。在患有腹水的HCC患者中，免疫细胞亚群可能从原发性肿瘤（TAM样、MDSC样）或外周血（MKI67+CD8+细胞或自然杀伤[NK]细胞）迁移。

主要免疫细胞类型在HCC肿瘤微环境中的作用概述

从广义上讲，在HCC中发现的免疫细胞类型可分为促进抗肿瘤免疫反应的免疫细胞和限制有效免疫监测从而有助于免疫抑制肿瘤微环境的免疫细胞。

肝癌的上下文依赖性免疫反应

HCC病毒和非病毒病因的不同机制与独特的肿瘤免疫微环境有关。

a|慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染通过驱动效应CD8+T细胞的耗竭来促进耐受性免疫微环境的形成以及吸引免疫抑制细胞，如调节性T（Treg）或B（Breg）细胞和粒性髓源性抑制细胞（gMDSCs）。

b|慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染通过自发的病毒逃逸突变和对主要组织相容性复合体I类（MHC I）依赖性抗原呈递的干扰导致CD8+T细胞耗竭和免疫逃避。

c|在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中产生的慢性血脂异常，导致功能失调的免疫细胞的激活，包括自然杀伤T（NKT）细胞、辅助T细胞17（TH17）细胞、IgA+浆细胞和CD8+PD1+T细胞，这些细胞破坏肿瘤免疫监测并诱导肝癌发生。

d|在酒精性脂肪性肝炎（ASH）中，酒精促进细菌病原体相关分子模式（PAMP）从肠道移位，从而抑制肝脏免疫反应，并可增加M2肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的丰度，促进gMDSC浸润并抑制CD8+T细胞活化。

与HCC不同免疫类别和亚类相关的细胞和分子特征

HCC肿瘤可分为两大类免疫：

（1） 一个“炎症类”，包括三个不同的亚类：以高水平干扰素信号传导、CD8+T细胞和M1巨噬细胞浸润为特征的免疫“活性”肿瘤；免疫“衰竭”肿瘤，具有丰富的M2巨噬细胞和高水平的转化生长因子-β（TGFβ）信号传导；和一个“免疫样”亚类，具有与免疫活性亚类相似的特征，但具有增加的WNT–β-catenin信号传导。

（2） 一个“非炎症类”，由一个与高水平染色体不稳定和参与抗原呈递和干扰素信号传导的基因损失相关的“中间”亚类组成，以及一个以高水平WNT–β-连环蛋白信号传导和免疫荒漠化特征为特征的免疫“排除”类。

在HCC中使用免疫检查点抑制（ICI）的潜在组合策略

正在研究探索中的多种疗法与ICI联合使用有可能增强HCC的抗肿瘤反应。其中包括ICI与其他免疫疗法的组合，如过继细胞疗法、疫苗和溶瘤病毒。ICI也可以与全身疗法和局部疗法相结合。

HCC系统免疫治疗的既往临床试验已获得监管部门批准

晚期肝癌系统免疫治疗的临床试验现状

目前基于基因和细胞的系统治疗的临床试验

正在进行和计划进行的系统治疗联合或对比TACE的临床试验

基于肝癌分期的免疫为基础的治疗策略

用于HCC治疗中的免疫疗法

HCC系统治疗主要研究结果汇总

手术或消融后辅助免疫疗法的临床试验现状

新辅助免疫疗法的临床试验现状

HCC ICIs临床试验报告的免疫相关不良事件

对于目前已经成为标准晚期系统治疗一线标准的免疫联合抗血管生成的具体作用机制进行汇总整理。

抗血管生成剂和ICIs协同治疗肿瘤活性的机制见解

免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成抗体或酪氨酸激酶抑制剂的组合（除了局部治疗外）能够驱动免疫细胞浸润到“冷”肿瘤，从而将其转化为“热”肿瘤，并提高应答率。这种协同作用可能涉及多种机制，包括改善药物递送和免疫浸润的血管正常化，各种抗肿瘤免疫细胞亚群的激活，和/或具有肿瘤促进活性的免疫细胞类型的抑制。

——肝癌微环境中决定免疫疗法疗效的肿瘤免疫屏障——

背景与目的：

肿瘤微环境（TME）是癌症进展和治疗结果的重要介质。TME亚型与多种癌症患者对免疫疗法的反应相关。既往大多数研究都集中在不同细胞成分在TME中与免疫疗法疗效相关的作用上。然而，TME的具体结构及其在免疫疗法疗效中的作用在很大程度上仍然未知。

方法：

研究者将空间转录组学与单细胞RNA测序和多重免疫荧光相结合，以确定TME中的特定空间结构，这些结构决定了接受抗PD-1治疗的肝细胞癌（HCC）患者的免疫治疗效果。

结果：

研究者确定了肿瘤免疫屏障（TIB）结构，即位于肿瘤边界附近的由SPP1+巨噬细胞和癌相关成纤维细胞（CAF）组成的空间生态位，这与免疫检查点阻断的效果有关。此外，研究者还分析了恶性细胞、SPP1+巨噬细胞和CAFs之间的配体-受体网络；也就是说，缺氧微环境促进SPP1的表达，SPP1+巨噬细胞与CAFs相互作用，刺激细胞外基质重塑并促进TIB结构的形成，从而限制肿瘤核心的免疫浸润。临床前，阻断小鼠SPP1或巨噬细胞特异性缺失SPP1可提高抗PD-1治疗小鼠癌症的疗效，同时减少CAF浸润和增加细胞毒性T细胞浸润。

结论：

研究者发现SPP1+巨噬细胞和CAFs相互作用形成的TIB结构与免疫治疗效果有关。因此，通过阻断SPP1破坏TIB结构可能被认为是增强免疫检查点阻断在HCC中的治疗效果的相关治疗方法。

参考文献

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