Nature Cancer | 类器官助力研究前列腺癌耐药机制研究

前列腺癌(prostate cancer)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤,是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果,已位居全球男性恶性肿瘤发病第二位。目前，手术、放疗和雄激素剥夺疗法（ADTs）是前列腺癌高危患者的一线治疗选择。雄激素受体AR对于正常前列腺中前列腺组织的功能、存活和分化是必需的。然而，AR在前列腺癌和一部分乳腺癌的发生和进展中也起着关键作用。

有研究表明各种癌症可以通过获得谱系可塑性来获得对靶向治疗的耐药性，谱系可塑性的获得可能导致细胞过渡到干细胞样和多谱系状态，然后再分化到新的谱系或可能直接转分化到不同的谱系，如神经内分泌(NE)样谱系。但针对谱系可塑性驱动的耐药性的治疗方法目前还不存在，这突出了确定驱动谱系可塑性的药物靶点的临床紧迫性。

2022年3月来自美国德克萨斯大学的牟平团队，发表在Nature Cancer题为Ectopic JAK-STAT activation enables the transition to a stem-like and multilineage state conferring AR-targeted therapy resistance的研究发现了JAK-STAT是克服谱系可塑性驱动的AR靶向治疗耐药性的令人信服的治疗靶点。

作者发现，在神经内分泌前列腺癌（NEPC）中，rb1和p53的缺失非常普遍，rb1/p53的缺失还伴随SOX2的上调，而JAK-STAT信号通路是唯一与TP53/RB1缺失和SOX2上调同时发生改变的癌症相关通路。利用JAK1抑制剂Filg，通过体外细胞增值实验，体内小鼠成瘤实验，以及类器官培养体系，揭示了Filg单独使用可以抑制TP53/RB1缺失的Pca生长，而Filg与Enz连用后抑制效果更佳。

qPCR结果和IF染色实验确证了JAK1抑制剂Filg可以恢复Pca类器官的AR信号和luminal细胞谱系特征，抑制干细胞和基底细胞的谱系特征，以及EMT相关基因表达。类器官实验则直观地显示，JAK1受抑制后，类器官地恶性表型被逆转，恢复了较为正常的腔体结构。

总结来说，NEPC的发生不是一蹴而就的，TP53/RB1的缺失、SOX2的过表达正反馈上调JAK-STAT通路使其过度到干细胞样多谱系的中间状态，不是简单的从细胞直接转变为癌，而是分步实现。该文章通过一些列实验及生信分析证实了从正常前列腺细胞到干细胞样多谱系，JAK-STAT信号起到关键作用，这一发现提供了克服AR靶向治疗耐药性的潜在治疗靶点。

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撰文：章博

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