4.6 辅助：GC中的CD4+T细胞

GC反应过程中，CD4+Th细胞对于调节B细胞反应起着至关重要的作用。Tfh细胞作为CD4 Th细胞的一个特殊亚群，专门为B细胞提供同源支持(cognate help)*，以促成GC的建立和体液免疫的发展(Crotty 2011)。通常来说，Tfh细胞来源于TD型抗原刺激并经历多轮反应的幼稚CD4+T细胞，被视作一种独立的Th细胞谱系。幼稚CD4+T细胞由树突状细胞激动，C-X-C基序趋化因子的受体CXCR5表达受体，从而能够向B细胞滤泡迁移。而Tfr细胞则来源于Treg细胞，能影响Tfh细胞的基因表达，但总体上表现为抑制GC反应(Sage and Sharpe 2015)。

生发中心内，GC B细胞在一对共刺激和共抑制分子作用下与T细胞形成同源相互作用，影响彼此的表型(Papa and Vinuesa 2018; Tangye et al. 2015)。当缺乏CD40或其配体CD40L时，或在GC反应进行的任何时候给予抗CD40L抗体，都会完全阻断GC B细胞的存活，因此CD40-CD40L轴对于GC的维持至关重要(van Kooten and Banchereau 2000)。CD40L属于TNF家族成员，Tfh细胞表达增加，而CD40在GC B细胞上存在组成型表达。CD40通过活化NFκB介导的信号和c-Myc促进阳性选择(Luo et al. 2018)。重要的是，GC内ICOSL-ICOS信号可强化GC B细胞和Tfh细胞之间的相互作用，且CD40L-CD40信号在转录水平激活ICOSL的表达。小鼠GC B细胞的ICOSL能诱导Tfh细胞的ICOS信号，继而促进Tfh细胞CD40L的膜转位（正反馈）(Liu et al. 2015)。人类中，没有发现CD40增强GC B细胞ICOSL表达的现象，相反，Tfh细胞会分泌多巴胺以提高多巴胺受体DRD1阳性的人GC B细胞的ICOSL的水平。其它外源信号共同作用下，CD40L-CD40可能在B细胞不同分化阶段发挥命运决定的功能。

Tfh细胞还能分泌细胞因子影响B细胞(Crotty 2014; Vinuesa et al. 2016)。Tfh细胞主要分泌IL-4和IL-21，具有促进B细胞增殖、CSR发生以及分化为PC或GC B细胞的能力。另外IL-21还可刺激GC B细胞BCL6、Aicda等关键基因的表达。Tfh细胞也可以分泌其他细胞因子，如IL-10和IFNγ，后者的产生与类别转为IgG2a或IgG2c存在联系。

SuppInfo:

DRD1: dopamine receptor 1

IFNγ: interferon gamma

*有关“同源支持”以及文后“同源相互作用”中“同源(cognate)”一词的理解，可以参考Adi Biram等人文章的介绍：“T-B cellular engagements are mediated through interactions between the T cell receptor and its cognate peptide presented on B cell major histocompatibility class II molecules.”(Immunol Rev. 2020 Jul;296(1):36-47. doi: 10.1111/imr.12890.)。也就是说这里的“同源”其实是从呈递抗原的同源性出发，拓展到BCR-MHC-TCR的同源性，乃至T-B之间的同源相互作用。个人认为可以简单理解成能共同识别特定抗原（抗原肽）的都具有同源性。值得注意的是，大多数B细胞并不会遇到它的同源抗原，例如我们多数人一生都可能与天花病毒无缘。