今天介绍的是黄病毒家族(Flavivirus)的典型代表——黄热病毒(Yellow Fever Virus，YFV)。正是因为黄热病毒，跟黄热病毒相似的一些病毒被归为黄病毒。

简介

       黄热病毒(Yellow Fever Virus)是一种包膜的RNA病毒，大小为40–50nm，属于黄病毒家族(Flavivirus)的经典病毒，黄病毒就是因为她而得名。这是美国医生沃尔特·里德（Walter Reed）于1900年左右发现的第一种可通过过滤后的人血清传播并通过蚊子传播的疾病。正义单链RNA长约10862个核苷酸(黄热病毒疫苗毒株17D)，并具有一个编码多蛋白的单一开放阅读框。宿主蛋白酶将该多聚蛋白切割成三个结构蛋白（C，prM，E）和七个非结构蛋白（NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B，NS5）；枚举对应于基因组中蛋白质编码基因的排列。停滞宿主5'-3'核酸外切酶XRN1需要最小的黄热病毒（YFV）3'UTR区。 UTR包含PKS3假结结构，可作为阻止核酸外切酶的分子信号，并且是生产亚基因组黄病毒RNA（sfRNA）的唯一病毒需求。sfRNA是核酸外切酶不完全降解病毒基因组的结果，对于病毒致病性很重要。附带一提，黄热病属于出血热。

      该病毒尤其感染单核细胞，巨噬细胞，施旺细胞和树突状细胞。它们通过特异性受体附着于细胞表面，并被内体囊泡吸收。在内体内部，pH降低会诱导内体膜与病毒包膜融合。衣壳进入细胞质，衰变并释放基因组。受体结合以及膜融合被蛋白质E催化，该蛋白质在低pH下会改变其构象，导致90个同二聚体重排为60个同三聚体。

       进入宿主细胞后，病毒基因组会在粗糙的内质网（ER）和所谓的囊泡小包中复制。首先，在ER内部产生病毒颗粒的不成熟形式，其M蛋白尚未裂解成其成熟形式，因此被称为前体M（prM），并与蛋白E形成复合物。由宿主蛋白Furin蛋白酶在高尔基体中处理，将prM裂解为M。这会从复合物中释放E，该复合物现在可以在成熟的感染性病毒体中取代。

传染途径

       黄热病毒主要通过埃及伊蚊的叮咬传播，但其他主要的伊蚊，例如白纹伊蚊也可以作为该病毒的载体。像其他通过蚊子传播的虫媒病毒一样，黄热病病毒在摄入被感染的人或其他灵长类动物的血液时会被雌性蚊子吸收。病毒到达蚊子的胃，如果病毒浓度足够高，则病毒粒子可以感染上皮细胞并在那里复制。它们从那里到达血肠（蚊子的血液系统），并从那里到达唾液腺。当蚊子接下来吸血时，它将唾液注入伤口，病毒进入被咬人的血液。黄热病病毒在埃及伊蚊内的经卵巢和跨界传播，即从雌性蚊子到卵再到幼虫的传播。这种不带血便的载体感染似乎在疾病的一次突然爆发中起作用。

        黄热病毒一共三个流行病学上不同的感染周期，其中病毒从蚊子传播到人类或其他灵长类动物。在“城市周期”中，仅涉及埃及伊蚊。它非常适合城市地区，还可以传播其他疾病，包括寨卡热，登革热和基孔肯雅热。城市周期是非洲发生黄热病的主要爆发原因。除了1999年玻利维亚爆发以来，这种城市周期在南美已不复存在。

       除了城市周期外，在非洲和南美，还存在一个森林周期（或称为丛林周期），其中非洲伊蚊或南美趋血蚊(Haemagogus)和南美缨蚊(Sabethes)属的蚊子作为媒介。在丛林中，蚊子主要感染非人类的灵长类动物。该病在非洲灵长类动物中大部分无症状。在南美洲，目前，人体遭受sylvatic循环感染的唯一途径，这解释了该大陆黄热病病例的低发病率。在丛林中被感染的人可以将病毒携带到埃及地区作为媒介的城市地区。由于这种sylvatic循环，除非消灭用作媒介的蚊子，否则无法消灭黄热病。

       在非洲，丛林和城市之间发生了第三种传染周期，称为“热带稀树草原周期”或中间周期。涉及伊蚊属的不同蚊子。近年来，这是非洲黄热病最常见的传播形式。

       人们担心黄热病会传播到东南亚，因为那里已经出现了其媒介埃及伊蚊。

致病性

      黄热病毒从蚊子传播后，病毒在淋巴结中复制，并特别感染树突状细胞。 从那里，它们到达肝脏并感染肝细胞（可能通过库普弗细胞间接感染），这导致这些细胞的嗜酸性降解和细胞因子的释放。 在肝细胞的细胞质中出现了称为团员的凋亡团块。

      当细胞因子风暴，休克和多器官功能衰竭随之而来时，可能会导致死亡。

诊断

       个人预防黄热病包括在黄热病流行地区进行疫苗接种和避免蚊虫叮咬。预防黄热病的机构措施包括疫苗接种计划和控制蚊子的措施。分发用于家庭的蚊帐的计划可以减少疟疾和黄热病的发生。在室外时，建议使用EPA注册的驱虫剂。即使是短时间的暴露也足以导致潜在的蚊虫叮咬。长袖衣服，长裤和袜子对预防很有用。将杀幼虫剂应用于蓄水容器可帮助消除潜在的蚊子繁殖场所。 EPA注册的杀虫剂喷雾剂可减少黄热病的传播。

        在户外，例如，在暴露的皮肤上，使用含有DEET，Picaridin，丁基乙酰氨基丙酸乙基酯（IR3535）或柠檬桉树精油的驱虫剂。

       穿着适当的衣服以减少蚊虫叮咬。如果天气允许，在户外穿长袖，长裤和袜子。蚊子可能会刺穿薄衣服，因此用含氯菊酯的驱虫剂或另一种EPA注册的驱虫剂喷洒衣服可提供额外的保护。用苄氯菊酯处理过的衣服是可商购的。含苄氯菊酯的驱蚊剂未经批准直接用于皮肤。

       许多蚊子的叮咬高峰时间是黄昏到黎明。然而，传播黄热病毒的蚊子之一埃及伊蚊（A. ayypti）在白天觅食。住在带屏蔽或空调房间的住宿中，尤其是在尖峰的用餐期间，也可以减少被蚊子叮咬的风险。

关于疫苗

        建议前往受影响地区的人接种疫苗，因为非本地人感染时往往会患上更严重的疾病。 95％的人在接种疫苗后的第10天开始保护，据报道，这种保护至少持续10年。世界卫生组织（WHO）现在指出，单剂疫苗足以赋予人们抵抗黄热病的终生免疫力。Max Theiler于1937年开发了减毒活疫苗黄热病毒17D。世卫组织建议对出生后第9个月至第12个月之间生活在受影响地区的人们进行常规疫苗接种。

       多达四分之一的人在注射部位出现发烧，疼痛以及局部酸痛和发红。在极少数情况下（不到200000到300000中的一个），疫苗接种可引起黄热病疫苗相关的内脏疾病，在60％的情况下是致命的。这可能是由于免疫系统的遗传形态。另一可能的副作用是神经系统感染，发生在200000至300000例病例中，其中之一引起黄热病疫苗相关的嗜神经性疾病，可导致脑膜脑炎，在不到5％的病例中致命。

       世卫组织于2006年发起的“黄热病倡议”为西非14个国家的1.05亿人接种了疫苗。2015年没有爆发疫情的报道。该运动得到了全球疫苗和免疫联盟以及欧洲和非洲政府组织的支持。根据世界卫生组织的说法，由于目标国家城市地区的蚊子感染人数众多，大规模疫苗接种不能消除黄热病，但它将大大减少感染人数。

       由于越来越多的国家将黄热病疫苗接种作为其常规免疫计划的一部分，对黄热病疫苗的需求持续增长。在安哥拉（2015年），刚果民主共和国（2016年），乌干达（2016年）以及最近的2017年尼日利亚和巴西最近发生的黄热病暴发使需求进一步增加，同时使全球疫苗供应紧张。因此，为了在暴发期间在预防性大规模免疫运动中对易感人群进行疫苗接种，疫苗的分次给药被认为是最大程度地减少有限疫苗供应的剂量节约策略。小剂量黄热病疫苗接种是指减少疫苗剂量，已按照制造商的建议重新配制。首次实际应用小剂量黄热病疫苗接种是为了应对2016年中期刚果民主共和国爆发的大规模黄热病。

       2017年3月，世卫组织在巴西发起了一次疫苗接种运动，其中有350万剂来自应急库存。2017年3月，世卫组织建议前往巴西某些地区的旅行者接种疫苗。巴西于2018年3月改变了政策，宣布计划在2019年4月之前为所有目前已接种疫苗的7750万人接种疫苗。

强制接种

       亚洲的一些国家被认为可能有黄热病流行的危险，因为既有传播黄热病能力的蚊子又有易感的猴子。该病尚未在亚洲发生。为了防止这种病毒的传入，一些国家要求事先对通过黄热病地区的外国游客进行疫苗接种。疫苗接种必须由疫苗证明证明，该证书在接种后10天有效，有效期为10年。尽管世卫组织于2013年5月17日建议不要再进行加强疫苗接种，但在所有受影响国家的所有边境哨所都可能不能接受旧的（超过10年）证书。世卫组织发布了需要黄热病疫苗接种的国家清单。如果由于某种原因无法接种疫苗，则可以免药。在这种情况下，需要由WHO批准的疫苗接种中心签发的豁免证明。尽管在44个发生黄热病的国家中确实有接种疫苗的计划，但在这些国家中的许多国家中，只有不到50％的人口接受了疫苗接种。

灭蚊行动

       控制黄热病的媒介埃及伊蚊非常重要，特别是因为埃及伊蚊还可以传播登革热和基孔肯雅病。埃及伊蚊优先在水中繁殖，例如，在饮用水供应不稳定的地区的居民设施中，或在生活垃圾中，尤其是轮胎，罐头和塑料瓶中繁殖。这些条件在发展中国家的城市地区很普遍。

       人们采取了两种主要策略来减少埃及伊蚊的种群。一种方法是杀死发育中的幼虫。采取措施减少幼虫在其中积累的水。幼虫杀虫剂、幼虫天敌鱼类和桡足类动物一起使用，可减少幼虫的数量。多年来，Mesocyclops属的桡足类动物已在越南用于预防登革热。这消除了几个地区的蚊媒。类似的努力可能被证明对预防黄热病有效。推荐使用蚊蝇醚(Pyriproxyfen)作为化学杀幼虫剂，主要是因为它对人类安全并且小剂量有效。

       第二种策略是减少成人黄热病蚊子的数量。致死性产卵器可以使用较少量的农药来减少伊蚊的数量，因为它直接针对害虫。可以用杀虫剂喷洒水箱的窗帘和盖子，但WHO并不建议在房屋内使用。用杀虫剂处理过的蚊帐是有效的，就像它们可以对抗携带疟疾的按蚊一样。

治疗方案

       与其他黄病毒感染一样，黄热病无法治愈。 建议住院治疗，由于某些情况下病情迅速恶化，可能需要重症监护。 某些急性治疗方法缺乏疗效：症状出现后的被动免疫可能无效。 利巴韦林和其他抗病毒药物以及干扰素治疗对黄热病患者无效。对症治疗包括使用对乙酰氨基酚之类的药物补液和缓解疼痛。 不应使用乙酰水杨酸（阿司匹林），因为它具有抗凝作用，在黄热病可能引起的内出血的情况下可能具有毁灭性。

传染病学分析

        黄热病在南美和非洲的热带和亚热带地区很常见。 在世界范围内，约有6亿人生活在流行地区。 据世界卫生组织估计，每年发生200000例疾病病例和30000例死亡病例，但官方报告的病例数要低得多。

黄热病的历史

早期研究

       黄热病的进化起源很可能是在非洲，该病从非人类灵长类动物传播给人类。人们认为该病毒起源于东非或中非，并从那里传播到西非。由于它在非洲很流行，当地居民已经对此产生了一定的免疫力。在殖民者居住的非洲社区爆发黄热病时，大多数欧洲人死亡，而非洲土著人通常会出现类似于流感的非致命症状。某些人群由于童年时期的长时间暴露而对黄热病产生免疫力，这一现象被称为获得性免疫力。随着非洲的奴隶的输入，该病毒以及埃及伊蚊的载体可能被转移到了北美和南美，这是欧洲探索和殖民之后哥伦比亚的交换的一部分。

       新世界首次爆发黄热病是在1647年在巴巴多斯岛上。西班牙殖民者于1648年在尤卡坦半岛记录了一次暴发，当地的玛雅人称这种病为xekik（“呕吐物”）。 1685年，巴西在累西腓遭受了第一次流行。第一次提到该疾病的名称是“黄热病”，发生于1744年。麦克尼尔认为，由于种植糖园而造成的环境和生态破坏为蚊子和病毒繁殖以及随后的黄热病爆发创造了条件。森林砍伐减少了食虫鸟和其他以蚊子和卵为食的生物的数量。

       在殖民时期和拿破仑战争期间，由于黄热病在该地区盛行，西印度群岛被认为是对士兵特别危险的哨所。牙买加英国驻军的死亡率是加拿大驻军的七倍，主要是因为黄热病和其他热带病。派驻在那里的英法两国部队都受到“黄杰克”的严重影响。为了重新控制圣多明各（Hispaniola）的获利丰厚的糖贸易，并着眼于重新获得法国的新世界帝国，拿破仑在其brother子查尔斯·勒克莱尔（Charles Leclerc）将军的领导下向圣多明各派遣了一支军队。奴隶起义后夺取控制权。历史学家J·R·麦克尼尔（J. R. McNeill）断言，在战斗中黄热病造成这些部队的人员伤亡约35000至45000人。只有三分之一的法国军队幸存下来，撤离并返回法国。拿破仑放弃了该岛和他对北美的计划，于1803年向美国出售了路易斯安那购地。1804年，海地宣布独立，成为西半球的第二共和国。关于海地革命中由疾病引起的死亡人数是否被夸大，存在大量争论。

       尽管黄热病在类似热带的气候中最普遍，但美国北部并未免于发烧。北美以英语为母语的首次爆发于1668年在纽约市发生。1669年，费城的英国殖民者和密西西比河谷的法国人爆发了大爆发，费城，巴尔的摩和纽约的黄热病进一步爆发。 18和19世纪的城市。该病从新奥尔良沿汽船路线传播，造成总计约100000-150000人死亡。1793年在当时的美国首都费城发生黄热病流行，导致数千人死亡，超过人口总数的9％。政府只得逃离了这座城市，其中包括乔治·华盛顿总统。

        南部城市新奥尔良在19世纪受到主要流行病的困扰，最著名的是1833年和1853年。1873年在路易斯安那州新奥尔良和什里夫波特都发生了主要流行病。其居民称这种疾病为“黄杰克病”。在美国，城市流行一直持续到1905年，最后一次疫情影响了新奥尔良。

       在18世纪和19世纪，美洲至少发生了25次重大暴发，其中包括1741年在智利的卡塔赫纳特别严重的暴发； 1762年和1900年的古巴；圣多明各（Santo Domingo），1803年；和田纳西州的孟菲斯，1878年。

       十九世纪初，加勒比地区黄热病的流行“导致严重的健康问题”，并警告美国海军，因为大量的死亡和疾病减少了海军行动并破坏了士气。[79]一艘悲惨的事件开始于1822年4月，当时护卫舰马其顿号离开波士顿，成为准将詹姆斯·比德尔的西印度中队的一员。所有人都不为人所知，他们即将踏上灾难之旅，他们的任务“将证明是穿越地狱的航行”。[80]海军部长史密斯·汤普森（Smith Thompson）已指派中队保卫美国商船并制止海盗行为。在1822年5月26日至8月3日的部署期间，马其顿的76名官兵丧生，其中包括美国海军陆战队外科医生约翰·卡德尔博士。这些死亡中有74人归因于黄热病。比德尔报告说，他的另外52名船员都在病单上。比德尔和外科医生的伴侣查尔斯·蔡斯在给海军部长的报告中指出，原因是“发烧”。由于这次损失，比德尔注意到他的中队被迫早日返回诺福克海军工厂。抵达后，马其顿的船员在弗吉尼亚的克雷尼岛得到了医疗护理并被隔离。

1853年，路易斯安那州的克卢捷维尔（Cloutierville）发生了夏末爆发的黄热病，很快导致91名居民中的68人死亡。一位当地医生总结说，一些新来的传染病菌是从新奥尔良寄来的。[84] [85] 1854年，乔治亚州萨凡纳（Savannah）的650名居民死于黄热病。[86] 1858年，南卡罗来纳州查尔斯顿的圣马修福音德国信义会遭受308例黄热病死亡，使会众人数减少了一半。[87] 1855年6月，一艘载有感染病毒的人的船抵达弗吉尼亚东南部的汉普顿路。[88]该疾病在整个社区迅速蔓延，最终导致3000多人丧生，其中多数是诺福克和朴次茅斯的居民。1873年，路易斯安那州什里夫波特市在80天内因黄热病流行而失去759名市民，最终又有400多名受害者屈服。从八月到十一月，死亡总数约为1200。

       1878年，在密西西比河流域的一次广泛流行中，约有20,000人死亡。那一年，孟菲斯的雨量异常大，导致蚊子数量增加。结果是黄热病大量流行。轮船约翰·D·波特（John D. Porter）带着人们逃离孟菲斯，以期逃脱这种疾病，但由于担心黄热病蔓延，不允许乘客下船。这艘船在接下来的两个月中游历了密西西比河，然后才卸下乘客。

       南欧也发生了重大疫情。直布罗陀在1804、1814和1828年的暴发中丧生了很多。巴塞罗那在1821年的一次爆发中损失了数千名公民。黎塞留公爵在比利牛斯山脉的法国和西班牙之间的边界部署了30000名法国部队，以建立警戒线，以防止这种流行病从西班牙传播到法国。

罪魁祸首

        以西结·斯通·威金斯（Ezekiel Stone Wiggins）被称为渥太华先知，他提出1888年在佛罗里达州杰克逊维尔发生黄热病的原因是邪术。

       按邪术：行星与太阳和地球在同一直线上，除了旋风，地震等外，它们还产生了一种更密的大气层，其中含有更多的碳并产生微生物。火星大气层异常稀疏，但其居民可能受到新发现的运河的保护，免受发烧的影响，这些运河可能是用来吸收碳并预防疾病的。

       1848年，乔西亚·诺特（Josiah C. Nott）提出了黄热病是通过诸如飞蛾或蚊子之类的昆虫传播的观点，古巴医生兼科学家卡洛斯·芬莱（Carlos Finlay）在1881年提出，黄热病可能是通过蚊子传播的，而不是直接与人类接触的。由于在1890年代的西班牙-美国战争中黄热病造成的损失非常高，陆军医生开始在沃尔特·里德（Walter Reed）领导的团队中进行研究实验，该团队由詹姆斯·卡罗尔（James Carroll），阿里斯蒂德斯·阿格拉蒙特（Aristides Agramonte）和杰西·威廉·拉泽尔（Jesse William Lazear）组成。他们成功地证明了Finlay的“蚊子假设”。黄热病是第一种被证明可通过蚊子传播的病毒。医师威廉·高加斯（William Gorgas）应用了这些见解，根除了哈瓦那的黄热病。他还在巴拿马运河的建设过程中抗黄热病。法国人先前修建运河的努力失败了，部分原因是黄热病和疟疾的高发病率导致死亡，这杀死了许多工人。

       尽管Walter Reed博士因“击败”黄热病而在美国历史书籍中获得了许多赞誉，但他已充分肯定了Finlay博士对黄热病传播媒介的发现以及如何控制黄热病。里德经常在自己的文章中引用芬莱的论文，也因他在个人书信中的发现而赞扬他。接受Finlay的工作是1900年美国陆军黄热病委员会最重要和最深远的影响之一。最终，美国政府和陆军首先提出用Finlay法消除了古巴和随后巴拿马的黄热病，从而使巴拿马运河得以完工。里德（Reed）建立在Finlay的研究基础上，但历史学家FrançoisDelaporte指出，黄热病研究是一个有争议的问题。包括Finlay和Reed在内的科学家在不那么杰出的科学家的工作基础上获得成功，却没有总是给予他们应有的荣誉。里德的研究对于抵抗黄热病至关重要。他还因在古巴进行的实验中使用了第一类医疗同意书而受到赞誉，这是为了确保参与者通过参加测试而知道自己正在冒险。

        像古巴和巴拿马一样，巴西也领导了一场非常成功的针对蚊子和黄热病的卫生运动。从1903年开始，由当时的公共卫生总监奥斯瓦尔多·克鲁兹（Oswaldo Cruz）领导的这场运动不仅消灭了这种疾病，而且还重塑了巴西里约热内卢等城市的自然景观。在雨季，里约热内卢经常遭受洪水袭击，城市周围海湾的水溢出到里约狭窄的街道上。再加上整个里约热内卢的排水系统较差，这在该市的居民区创造了沼泽的条件。一整年的积水停滞在城市街道上，被证明是携带疾病的蚊子的沃土。因此，在克鲁兹的指导下，被称为“蚊子检查员”的公共卫生部门通过喷洒，消灭老鼠，改善排水系统和破坏不卫生的住房，在里约热内卢与黄热病作斗争。最终，该市的卫生和改造运动重塑了里约热内卢的社区。它的贫困居民被从市中心推到里约郊区，或者被推到城市郊外的城镇。在随后的几年里，里约最贫穷的居民将来到贫民窟。

       在1920–23年期间，洛克菲勒基金会的国际卫生局在墨西哥进行了一次昂贵而成功的消除黄热病运动。由于成功，IHB获得了墨西哥联邦政府的尊重。消除黄热病加强了美国和墨西哥之间的关系，而在过去几年中这种关系还不是很好。消除黄热病也是迈向改善全球健康的重要一步。

       1927年，科学家在西非分离出黄热病病毒。此后，在1930年代开发了两种疫苗。马克斯·泰勒（Max Theiler）于1937年领导完成了17D黄热病疫苗的研制，并因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。尽管正在开发基于Vero细胞的新型疫苗，但该17D疫苗仍在使用中（截至2018年）。

现代研究

       使用病媒控制和严格的疫苗接种计划，几乎从南美根除了黄热病的城市周期。自1943年以来，玻利维亚的圣克鲁斯-德拉谢拉仅发生了一次城市暴发。但是，自1980年代以来，黄热病病例的数量再次增加，埃及伊蚊已经回到南美的城市中心。部分原因是由于对现有杀虫剂的限制以及气候变化导致的栖息地错位。这也是因为矢量控制程序被放弃了。尽管尚未建立新的城市周期，但科学家们认为这可能在任何时候再次发生。人们认为，2008年巴拉圭的暴发本质上是城市暴发，但事实并非如此。

       在非洲，根除病毒计划主要依靠疫苗接种。这些程序在很大程度上没有成功，因为它们无法打破涉及野生灵长类动物的sylvatic循环。由于很少有国家制定定期的疫苗接种计划，因此抗击黄热病的措施被忽略了，这使得该病毒在未来的传播可能性更大。

最新进展

        在黄热病的仓鼠模型中，早期给予抗病毒病毒唑可以有效治疗该病的许多病理特征。病毒感染后的前五天使用利巴韦林治疗可提高存活率，减少肝脏和脾脏的组织损伤，预防肝细胞脂肪变性，并使肝损伤的标志物丙氨酸转氨酶水平正常化。 利巴韦林在减轻黄热病病毒感染的肝脏病理中的作用机制可能与其在治疗丙肝病毒的活性相似。因为利巴韦林不能改善在黄热病感染的强韧恒河猴模型中的存活率，所以以前不赞成使用利巴韦林作为一种可能的治疗方法。沃尔巴克氏体(wolbachia)的wMel菌株可减少蚊子的感染。

黄热病已被多个国家研究为潜在的生物武器。