细胞信号通路合集: Wnt, mTOR, MAPK, Hippo, JAK/ST

mTOR Signaling Pathway

mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)

是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为磷脂酰肌醇激酶相关激酶(phosphatidy-linositol kinase-related kinase, PIKK)蛋白质家族成员。mTOR 进化上相对保守，可整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号，参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程，在细胞生长、凋亡、自噬及代谢等过程中发挥了极为重要的作用。

雷帕霉素于1964首次被发现，具有免疫抑制和抗肿瘤特性

mTOR在1994年被发现，可调控细胞生长，增殖，生存

以两种复合体形式存在：

它们接受着不同的调控，也有不同的作用。mTORC1主要调节着细胞生长和代谢，对雷帕霉素敏感。mTORC2主要调节细胞存活，增殖和细胞骨架重塑，对雷帕霉素不敏感。

1.mTORC1（5种组分）

(1) mTOR：复合物的催化亚基。

(2) Raptor：mTOR调控相关蛋白质，促进mTORC1的底物募集。

(3) mLST8/gβl：与mTORC1催化结构域相关联，可以稳定激酶活化，但是该蛋白却不影响体内mTORC1活性。

(4) PRAS40和DEPTOR： mTORC1的两种抑制性亚基。当mTORC1的活性降低时，PRAS40和Deptor被招募，进一步的抑制mTORC1表达。而当mTORC1激活后，直接磷酸化PRAS40和Deptor，降低他们的抑制作用并进一步激活mTORC1信号传导。

2.mTORC2（6种组分）

(1) mTOR：与mTORC1一样，属于复合物催化亚基。

(2) Rictor：与复合体1中的Raptor不同，是对雷帕霉素不敏感的mTOR伴侣，促进mTOR复合物与底物结合。

(3) mLST8：与mTORC1一样。与mTORC2催化结构域相关联，可以稳定激酶活化，但是该蛋白影响体内mTORC2活性。

(4) Deptor:：mTORC2的抑制性亚基，目前是mTORC2的唯一特征性内源性抑制剂。

(5) mSIN1：属于哺乳动物应激激活的蛋白激酶相互作用蛋白。

(6) Protor1/2：mTOR的调节亚基。

mTORC1的调节：（在溶酶体膜上）

1.mTORC1的上游---多种复杂信号影响mTOR通路

mTORC1促进细胞生长的过程主要由生长因子、能量状态、含氧量和氨基酸等多种信号调节。参与调节mTORC1活性的最重要蛋白质是结节性硬化症复合物TSC（Tuberous Sclerosis Complex）。而Rheb作为小Ras相关GTP酶，在活性状态下会激活mTORC1。TSC又通过使Rheb失活来抑制mTORC1。

（1）生长因子——正调节mTORC1

1）Insulin/insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway: 胰岛素及其表面受体的结合，促进酪氨酸激酶活性，募集IRS1（胰岛素受体底物），激活PI3K，在细胞质膜上募集和活化AKT。活化的AKT会抑制TSC从而激活mTORC1。

Insulin——激活AKT——抑制TSC2

即AKT——激活MTORC1

2）Receptor tyrosine kinase-dependent Ras signaling:该途径通过激活Erk来抑制TSC，从而激活mTORC1。

Ras——激活ERK1/2——抑制TSC2

即Ras——激活MTORC1

（2）低能量状态、缺氧及DNA损伤---负调节mTORC1

1）低能量状态：细胞中能量缺少比如葡萄糖缺失的时候，会激活能量响应调节子AMPK，AMPK可以磷酸化并激活TSC从而间接抑制mTORC1。同时AMPK也可以直接磷酸化mTORC1的Raptor来直接抑制mTORC1。缺氧：缺氧状态也会通过激活AMPK来抑制mTORC1。

LKB1，AMP——激活AMPK——激活TSC2——抑制Rheb——激活MTOR

即AMPK——抑制MTORC1

2） DNA损伤：DNA损伤响应通路通过激活p53的靶基因如AMPK的调节亚基AMPKβ及TSC2等来抑制mTORC1。

DNA Damage——激活p53——激活TSC2

即DNA Damage/p53——抑制MTORC1

（3）氨基酸---正调节mTORC1

1> 胞浆内：亮氨酸和精氨酸通过包含GATOR1和GATOR2复合体的独特途径向mTORC1发出信号。Sestrin2是亮氨酸的氨基酸传感器，CASTOR1是精氨酸的氨基酸传感器。

2> 溶酶体内：精氨酸通过溶酶体氨基酸转运蛋白SLC38A9与Rag-Regulator-v-ATPase复合物的相互作用来激活mTORC1。

arginine精氨酸——抑制CASTOR1——抑制GATOR2——抑制GATOR1——抑制RAG

即arginine精氨酸——激活MTORC1

Leucine亮氨酸——抑制Sestrin2——抑制GATOR2——抑制GATOR1——抑制RAG

即Leucine亮氨酸——激活MTORC1

mTORC1激活后效应

（1）mTORC1——磷酸化激活p70S6K（p70核糖体S6激酶 (S6K)，影响多种下游信号）

1）p70S6K——磷酸化激活CAD——参与嘧啶合成

2）p70S6K——抑制eEF2K——抑制eEF2（蛋白质伸长合成必需）

3）p70S6K——磷酸化激活eIF4B——核糖体多肽翻译

蛋白质的周转（protein turnover）:mTORC1通过对下游部分蛋白如ULK1,TFEB等的抑制作用来抑制自噬、溶酶体的合成及蛋白酶体的聚集。总之，mTORC1抑制了蛋白的分解代谢导致了蛋白的合成代谢