肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在实体瘤PD-1/PD-L1单抗免疫治疗中的作用
——摘 要——
近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破。然而，肿瘤免疫治疗，尤其是抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，仅对小部分实体癌症患者有效。如何提高癌症免疫治疗的效率是一个亟待解决的问题。众所周知，肿瘤微环境（TME）的状态是影响肿瘤免疫治疗效果的重要因素，近年来，TME中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）备受关注。CAF作为TME的主要成分之一，通过分泌细胞因子和囊泡与癌症细胞和免疫细胞相互作用，参与ECM重塑，最终影响免疫反应过程。随着对CAF异质性的深入研究，为寻找联合免疫治疗的靶点和预测免疫效果提供了新的策略。在这篇综述中，研究者重点关注CAF在固体癌症免疫微环境中的作用，然后进一步阐述CAF影响抗PD-1/PD-L1免疫治疗的潜在机制和途径。此外，研究者总结了CAFs相关靶点和标记物在实体瘤中的潜在临床应用价值。
图1. CAF调节TME影响PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗的机制
CAF分泌VEGF、TGF-β、CXCL12等，促进Treg募集、迁移和FOXP3+Treg分化。后者通过分泌IL-35和IL-10促进CD8+T细胞功能障碍。
CAF分泌WnT2等，从而抑制DC细胞介导的CD8+T细胞的抗肿瘤反应。
CAF分泌TGF-β、MMP-1、HA等，重塑ECM，增加刚性，防止免疫细胞浸润。
TGF-β和CLCF1将TAN分化为促肿瘤类型；IL-6通过TAN促进PD-L1的表达，导致免疫耐受的形成；SDF-1α和CXCR2促进TAN向肿瘤组织的迁移。
CAF产生MCP-1、IL-8、SDF-1等，以促进单核细胞募集，诱导TAM向M2表型分化，损害效应T细胞功能，并增加TAM表面PD-L1的表达水平，损害其吞噬功能。
图2. CAF影响PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗相关的调节途径
WNT2上调DC前体上的SOCS3，从而抑制JAK2/STAT3通路并阻断DC分化和成熟。
TGF-β1通过JNK/AP1信号转导诱导癌症细胞中LN-γ2的表达，从而阻止T细胞侵袭癌巢。
CAF分泌CXCL5与癌症细胞上的CXCR2结合，然后激活PI3K/AKT通路，促进PD-L1在癌症细胞表面的表达。
当miR-92被癌症细胞摄取后，它作用于LATS2/YAP1信号传导并增加PD-L1转录活性。缺氧诱导CAFS分泌circeIF3K，其作用于miR-214/PD-L1轴，最终导致免疫逃避。
图3. 肿瘤细胞通过不同的机制驱动CAF以影响免疫效果
通过直接分泌细胞因子或间接刺激原始淋巴细胞，肿瘤细胞作用于NF-κB信号通路，激活成纤维细胞，将其分化为促炎表型，然后CAF作用于JNK-IL-1-CXCL9/10-CXCR3轴以促进肿瘤转移。
Pin1促进CAF增殖，促进纤维结缔组织增殖和免疫抑制TME的形成，这反过来又有助于癌症的进展。
表1. CAFs衍生的外泌体影响免疫治疗中的信号通路
图4. CAF影响不同实体癌中PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗
在非小细胞肺癌（NSCLC）或食管鳞癌（ESCC）中，CAF通过促进癌症细胞分泌Ln-γ2来防止T细胞渗入癌巢。
CAFs衍生的WNT2抑制DC细胞的分化，并最终损害ESCC中T细胞的杀伤。
缺氧诱导CAFS分泌CirceIF3K，通过miR-214/PD-L1轴诱导结直肠癌（CRC）细胞PD-L1表达，导致免疫逃逸。
外显子miR-92作用于LATS2-YAP1轴，增加乳腺癌症细胞PD-L1的转录水平。最终，诱导T细胞凋亡和增殖障碍。
表2. CAFs相关标记物在临床实体瘤免疫中的应用
——结 论——
在TME中，基质细胞与免疫细胞和ECM相互作用，以促进免疫抑制微环境的形成和稳定性。作为TME的重要组成部分，CAF通过分泌多种细胞因子和传导不同的信号通路，刺激微环境中免疫细胞和ECM的分化和功能。基于CAF在抵抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的免疫抑制作用和相关机制，研究人员发现了几个关键分子，如TGF-β、Ln-γ2、Wnt2和外泌体分子。目前，已经在临床实验中开发了靶向CAF生物标志物、机制中的“星形”分子和限制ECM重塑的治疗策略，从而提高了肿瘤免疫效力。引人注目的是，联合靶向阻断方法已经取得了很好的结果，即提高了患者生存率，增强了对PD-1/PD-L1的免疫效果。然而，实体瘤的适应性抵抗仍然是一个未解决的问题。CAF亚群和功能异质性的存在为我们阐明其机制提供了障碍。同时，这也暗示在不同的肿瘤中可能存在更复杂和令人惊讶的机制。因此，为了提高联合靶向治疗的准确性，在不同实体瘤中找到更可靠和特异的抗肿瘤CAFs标记物，癌症中纤维间质的丰富对实体瘤的预后也具有重要的参考价值。在不久的将来，实体瘤中促进或激活抗肿瘤免疫应答的深层机制仍有待探索。
参考文献
Pei L, Liu Y, Liu L, Gao S, Gao X, Feng Y, Sun Z, Zhang Y, Wang C. Roles of cancer-associated fibroblasts (CAFs) in anti- PD-1/PD-L1 immunotherapy for solid cancers. Mol Cancer. 2023 Feb 10;22(1):29. doi: 10.1186/s12943-023-01731-z. PMID: 36759842; PMCID: PMC9912573.
