总结microRNAs在压力以及与压力相关的精神障碍中的作用
近日， Maurizio Popoli等人选出与压力及精神障碍相关的microRNAs，对所讨论的microRNAs的预测大脑表达目标基因进行了生物信息学分析，并发现涉及突触功能调节的机制的核心作用。
他们的成果发表在最新一期的Molecular Psychaitry杂志上，名为 “Stress, microRNAs, and stress-related psychiatric disorders: an overview”
压力是精神障碍的主要风险因素，特别是对遗传成分较低的人群。表观遗传机制在介导压力对基因表达的影响方面起着重要作用。miRNA是在大脑中发挥调节作用的小型非编码RNA。大量miRNA在大脑中表达，对细胞型特异性和脑功能具有重要影响。近二十年的脑miRNA研究已经确定了它们在发育、神经元分化和生存以及突触稳态和可塑性调节中的作用。
microRNAs作为应激作用和与应激相关的精神障碍的媒介
MiRNA作为调节细胞和分子机制以适应环境变化的理想候选物（图1），对于大脑功能和应激反应至关重要。研究表明，不同神经元区域中的miRNA组合可精细调节突触稳态和可塑性，通过调控局部蛋白翻译实现。本综述旨在总结和讨论最新证据，探究miRNA作为大脑应激影响介导因素的作用，以及其在与应激相关的精神障碍发展中的参与。
近期研究表明，慢性或急性应激条件下，选定miRNA的表达模式在多种动物模型的大脑区域中发生变化。此外，对精神疾病患者的研究也发现多个miRNA表达水平的改变。主要研究区域包括海马、前额叶皮层、杏仁核和伏隔核，这些区域与压力相关的疾病发展密切相关。
图1.应激相关疾病病因学中的压力和微microRNAs
啮齿动物压力模型和临床研究中的miRNA
miR-9是一种保守的miRNA，在脊椎动物的神经系统发育和成熟中发挥重要作用。它调节大脑发育、轴突发育、神经发生和神经元可塑性。miR-9的目标包括转录调节剂和神经元结构和突触蛋白。研究表明，在动物模型和压力相关精神障碍患者中，miR-9受到应激的调节。
miR-16与血清素转运基因和脑衍生神经营养因子相关，与抗抑郁药物治疗和压力有关。miR-16的水平在不同的动物模型和MDD患者中有所变化。miR-34家族在压力反应中也起着重要作用，与恐惧记忆、焦虑行为和慢性氟西汀的抗抑郁作用相关。在压力暴露和跨代压力效应中，miR-34表达发生改变。临床研究发现，MDD患者的miR-34表达与抑郁症症状和认知功能相关。
miR-124是大脑中最丰富的miRNA之一，参与调节成人神经发生。研究发现，慢性应激和压力可引起miR-124的表达变化，与抑郁样行为和神经发育相关的蛋白质表达有关。miR-124被认为是抑郁症的潜在生物标志物和治疗靶点。miR-124的表达受到多种因素的调控，包括CUMS、地塞米松、CSDS和早期压力。
miR-132是一种活动调节基因，通过抑制p250GAP蛋白增加脊柱密度。急性和慢性压力可以调节miR-132水平。海马体miR-132参与恐惧记忆和应激行为调节。抑郁症患者血液中miR-132水平增加。miR-134在突触中表达，通过调节Limk1影响脊柱密度。慢性压力增加海马体、PFC和杏仁核中miR-134水平。miR-134下调影响自噬、线粒体功能和BDNF表达。临床研究发现抑郁症患者miR-134水平降低。抗抑郁治疗后，响应者和部分响应者miR-134水平增加。
miR-135在大脑中控制神经元形态和突触可塑性，下调导致焦虑样行为。miR-218与压力和抑郁有关，但研究结果不一致。miR-1202在抑郁症患者中下调，与抗抑郁药反应相关。这些miRNA的变化与大脑区域活动有关，可能是抑郁症的标志。
miRNA在应激反应和相关精神障碍中扮演重要角色。全基因组研究揭示了miRNA在动物模型和患者中的复杂调节模式。尽管存在挑战，miRNA仍是开发新型诊断和治疗方法的有吸引力工具，并为识别病理生理机制和新的药物靶点提供线索。研究由参与应激反应和与应激相关的精神障碍的miRNA调节的分子途径和生物过程，可以帮助识别关键的病理生理机制和新的药理学靶点（图2）。
图2.对包含九个压力相关microRNAs的靶基因的前20个生物过程进行网络分析。
基于microRNAs的诊断和治疗
miRNA作为诊断和药物治疗反应的生物标志物具有巨大潜力。其多效性特性使其适用于多个mRNA和途径，可用于诊断和治疗（图3a，b）。尽管在肿瘤学方面取得了进展，但在神经疾病方面的应用仍受限。miRNA治疗的挑战包括输送效率、副作用和稳定性等问题。然而，exosomes作为miRNA的潜在药物传递载体和诊断工具具有吸引力。exosomes能够穿越血脑屏障，并提供关于大脑状态的信息。进一步研究和发展可能解决这些问题，推动miRNA在诊断和治疗中的应用。
图3.microRNAs在诊断和治疗与压力相关的精神疾病方面的潜力。
结论
miRNA是一个关键的表观遗传系统，通过调节神经元结构/功能和行为变化，介导大脑对压力的响应。其多效性适合调控复杂的大脑过程，为精神疾病的诊断和治疗提供新机会。然而，由于大脑miRNA系统的复杂性，将其潜力转化为有效的诊断测试和临床治疗仍然具有挑战性。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41380-023-02139-3
参考文献
Musazzi L, Mingardi J, Ieraci A, Barbon A, Popoli M. Stress, microRNAs, and stress-related psychiatric disorders: an overview [published online ahead of print, 2023 Jun 30]. Mol Psychiatry. 2023;10.1038/s41380-023-02139-3. doi:10.1038/s41380-023-02139-3
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
