活多久，脂肪说了算！Nature子刊揭秘延寿33%膳食脂肪的背后秘密
脂肪也分好坏！饱和脂肪和反式脂肪容易造成肥胖、增加心脏病的风险；而单不饱和脂肪反而能够控制体重和血糖，多不饱和脂肪也能降低患心血管疾病发生。
这些脂肪在人体内会分解成脂肪酸，其中，单不饱和脂肪酸（MUFA）就有着延寿的特殊技能。此前，已有实验证明富含MUFA的油酸和棕榈油酸可以延长无脊椎动物的寿命，富含MUFA的橄榄油也有助于人类长寿[1,2]。
近期，美国斯坦福大学Anne Brunet团队在《Nature》子刊上发表文章，找出了MUFA延寿背后的两大推手——脂滴与过氧化物酶体，它们共同调节脂质稳态，从而延长机体寿命[3]，有望用于转化开发新的抗衰干预措施。
如果说细胞中的线粒体是能量发电厂，那么脂滴（Lipid Droplets）则是能量仓库，负责储存脂质。脂滴在细胞中无处不在，它可以按照细胞的需要快速动员脂质释放脂肪酸，同时将中性脂质和细胞质隔离开，以保护细胞免受游离脂肪酸的毒性[4]。
图注：脂滴（下）与线粒体（上）相连推进脂肪酸进入线粒体后的β-氧化和ATP生成
本文主角MUFA的延寿效果正是和脂滴相关。研究人员首先关注到MUFA累积可以增加秀丽隐杆线虫肠细胞中的脂滴数量，尤其在补充顺式单不饱和脂肪酸（如橄榄油中的油酸）时，明显可见脂滴增多，相应的寿命延长。
而反式MUFA（如人造黄油和乳制品）恰恰相反，会对心血管造成不利影响。由此可知，补充顺式MUFA才能起到延寿效果。
图注：1. 绿色表示标记的脂滴数量；2. 黄色为油酸（顺式）；紫色为反油酸（反式）
为确定脂滴是MUFA延寿的“必需品”，研究人员靶向敲低了线虫中合成脂滴的lpin-1基因。结果发现，即使保持高浓度MUFA，由于敲低lpin-1导致脂滴合成减少，线虫寿命也会相对缩短，MUFA延寿效果大打折扣。这说明，脂滴数量对摄入单不饱和脂肪酸后的延寿效果有着重要影响。
图注：深蓝色线为Lipin-1基因敲除组；ash-2 RNAi：利用RNA干扰技术抑制ash-2基因表达，增加MUFA积累
既然脂滴数量与寿命呈明显正相关，那么它是否能预测寿命长短呢？为此，研究人员评估了脂滴数量不同、基因相同的青年和中年线虫种群。
结果显示，同种类的线虫脂滴数量越少，寿命越短，这点在中年线虫中尤为明显——脂滴多者比脂滴少者寿命长33%！这既表明脂滴数量可用于预测线虫的剩余生命，也侧面印证增加脂滴对延长中青年线虫寿命的积极作用。
图注：黑色：脂滴数量少，寿命短；红色：脂滴数量多，寿命长
尽管脂滴在细胞中无处不在，但它们的脂质组成、数量和大小差异很大。MUFA既然能够增加脂滴数量，是否也能影响整体的脂质分布呢？于是，研究人员从中年线虫中提取出所有脂质进行实验。
结果发现，与对照组相比，补充单不饱和脂肪酸（MUFA）可以提高膜脂中MUFA/PUFA（多不饱和脂肪酸）比例，减少膜脂中醚脂的丰度，从而重塑膜脂。更重要的是，减少醚脂和多不饱和脂肪酸的比例，有助于降低脂质氧化带来的风险。
图注：1.MUFA/PUFA比例；2.醚脂丰度；3.高醚脂比例导致脂质氧化、膜损伤示意图
脂质氧化具有细胞毒性，会引发氧化应激、损伤和细胞凋亡的一系列后果，且与动脉粥样硬化、哮喘、帕金森病等疾病息息相关[5，6]。
另外，有研究表明脂质过氧化产物的增加与年龄直接挂钩，中老年人的脂质氧化水平明显高于年轻人[5]，在伤残的八九十岁人群中更为显著。而MUFA的累积恰好能够降低脂质氧化水平。
这不禁引发研究人员进一步思考：在MUFA干预脂质氧化的过程中，是否存在与脂滴一同影响延寿的因子？
研究发现，MUFA影响脂质氧化、延长寿命的另一个秘诀是增加过氧化物酶体。过氧化物酶体是细胞中的一种小囊泡，它为降解过氧化物提供了空间，在这里过氧化氢会被降解成水和氧气[7，8]，从而中和毒性。
团队发现，当年龄增加时，过氧化物酶体和脂滴有着相似的变化轨迹——生命体中二者的数量均在年轻时增加，中年时下降。当提高MUFA水平时，可以观察到过氧化物酶体数量提升。
图注：黑色：对照组；红色：增加MUFA组
为了从基因层面确认脂滴和过氧化物酶体间的关系，研究人员测试了位于这两个细胞器（脂滴和过氧化物酶体）上或涉及脂质代谢过程的62个基因。他们发现，大多数基因变化对它们的数量影响是相同的。
具体而言，增加脂滴数量的基因变化同样能增加过氧化物酶体，而减少过氧化物酶体的基因变化会同时减少脂滴数量。
图注：左：敲除nhr-49、sbp-1基因；右图：敲除ash-2、fat-2、hosl-1基因
更值得一提的是，当脂滴和过氧化物酶体梦幻联动——同时增加这两种细胞器相关基因的表达，可增强MUFA的延寿效果，相反降低两种细胞器生成的基因表达会减弱延寿效果。
图注：蓝色：两种细胞器数量减少，MUFA延寿效果被削弱；红色：两种细胞器数量增加，MUFA延寿效果不受影响
时光派点评
美国德克萨斯大学健康科学中心曾经的一项实验也显示，在饮食限制的小鼠中，最胖的小鼠寿命最长[9]。因此，这些研究均表明不是所有的脂肪都可怕，吃对了还有延寿效果！
具体怎么鉴别膳食脂肪呢？不如这样记：“脂肪千千万，认准不饱和脂肪酸”！常见含有单不饱和脂肪食物有橄榄油、牛油果、菜籽油、花生油、杏仁、榛子、山核桃和其他坚果等[10]。
你还知道什么富含这类“好脂肪”的美食吗？欢迎评论区留言分享给大家哦！
—— TIMEPIE ——
这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！
参考文献
[1]Mendez, M. A. & Newman, A. B. Can a Mediterranean diet pattern slow aging?. J. Gerontol. A 73, 315–317 (2018).
[2]Ramirez-Tortosa, C. L. et al. Longevity and cause of death in male wistar rats fed lifelong diets based on virgin olive oil, sunflower oil, or fish oil. J. Gerontol. A 75, 442–451 (2020).
[3]Papsdorf, K., Miklas, J., Hosseini, A., Cabruja, M., Morrow, C., & Savini, M. et al. (2023). Lipid droplets and peroxisomes are co-regulated to drive lifespan extension in response to mono-unsaturated fatty acids. Nature Cell Biology. doi: 10.1038/s41556-023-01136-6
[4]Yang, M., Luo, S., Yang, J., Chen, W., He, L., & Liu, D. et al. (2022). Lipid droplet - mitochondria coupling: A novel lipid metabolism regulatory hub in diabetic nephropathy. Frontiers In Endocrinology, 13. doi: 10.3389/fendo.2022.1017387
[5]Repetto, M., Semprine, J., & Boveris, A. (2012). Lipid Peroxidation: Chemical Mechanism, Biological Implications and Analytical Determination. Lipid Peroxidation. doi: 10.5772/45943
[6]Mylonas C, Kouretas D. Lipid peroxidation and tissue damage. (1999 ) In Vivo. May-Jun;13(3):295-309. PMID: 10459507.
[7]Joshi, S., & Subramani, S. (2013). Peroxisomes. Encyclopedia Of Biological Chemistry, 425-430. doi: 10.1016/b978-0-12-378630-2.00503-x
[8]Peroxisome | Description & Function. (2023). Retrieved 6 May 2023, from https://www.britannica.com/science/peroxisome
[9]Liao, C. Y. et al. Fat maintenance is a predictor of the murine lifespan response to dietary restriction. Aging Cell 10, 629–639 (2011).
[10]https://www.webmd.com/diet/guide/types-fat-in-foods
