临床前动物实验制剂开发，医疗器械临床前动物试验研究的考虑要点（上）
意图：医疗器械安全性和有用性点评中动物试验是重要手法之一，医疗器械临床前动物试验研讨是许多Ⅲ类医疗器械，特别是创新式医疗器械进行临床试验研讨之前需求展开的重要项目。本综述为标准展开医疗器械临床前动物试验研讨供给参阅。办法：本文在概括国内外医疗器械临床前动物试验研讨范畴的法规、标准的根底上，参阅了《药物非临床研讨质量办理标准》的结构对医疗器械临床前动物试验研讨的考虑关键进行了概括整理。成果：本文从人员、设备、仪器设备和试验资料、试验体系、标准操作规程、研讨作业的施行、总结陈述以及质量保证和资料档案等几个方面，概括总结了医疗器械临床前动物试验研讨的考虑关键。定论：本文为医疗器械临床前动物试验研讨供给更全面的理解，为展开动物试验研讨供给参阅。
依据现行的《医疗器械监督办理条例》要求，医疗器械的注册申报资料包含产品技能要求、证明产品安全性和有用性的资料和临床试验研讨资料（适用时）。其中，证明产品安全性和有用性的资料包含依照医疗器械生物学点评系列标准展开的生物学点评和临床前动物试验研讨。
生物学点评试验内容需求依据“医疗器械生物学点评第1部分：危险办理过程中的点评与试验（GB/T 16886.1-2011）”，针对预期申报产品的出产所用资料、添加剂、加工过程污染物和残留物、可沥滤物质、降解产品、其他成分以及它们在终究产品上的相互效果、终究产品的功能与特点等进行危险剖析，确认需求证明产品安全和有用的研讨项目。在医疗器械生物学点评的系列标准中，触及动物试验的标准：GB/T16886.3-2008“医疗器械生物学点评第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验”、GB/T16886.10-2017“医疗器械生物学点评第10部分：刺激与皮肤致敏试验”、GB/T16886.11- 2011“医疗器械生物学点评第11部分：全身毒性试验”、GB/T16886.20-2015“医疗器械生物学点评第20部分：医疗器械免疫毒理学试验准则和办法”等。这些标准给出了一般毒理学点评所触及的动物试验攻略，以保证动物试验的标准施行。这些标准中，首要触及一些中型动物（如兔子）、小型动物（如大鼠及小鼠）的试验。仅在GB/T16886.6- 2015“医疗器械生物学点评第6部分：植入后部分反响试验”的标准中，触及依据植入部位、器械预期用途和产品特征或许会用到大型动物进行试验或许原位植入试验，并给出了相应的要求。以上这些标准属于医疗器械的生物学点评试验。
临床前动物试验研讨，作为在临床试验之前开端验证医疗器械安全性及有用性的手法，关于尚没有大量临床运用历史的高危险医疗器械以及创新式医疗器械来说是必要的试验。我国在2016年3月23日发布了《医疗器械临床试验质量办理标准》，在该办理标准中，明确要求在临床试验研讨之前申请者应当完结必要的动物试验研讨以及危险剖析。关于是否需求做临床前动物试验研讨应依据产品的危险剖析进行判别。2019年4月19日，国家药品监督办理局（NMPA）发布了《医疗器械动物试验研讨技能检查辅导准则榜首部分：决议计划准则》，对怎么决议计划是否有必要进行临床前动物试验研讨给出了辅导性主张。同日，NMPA发布了《腹腔内置疝修补补片动物试验技能检查辅导准则》，给出了针对该类产品展开动物试验研讨的详细要求。别的，全国外科植入物与矫形器械标准化技能委员会安排工程医疗器械产品分技能委员会（SAC/ TC110/SC3）安排拟定了几项动物试验研讨相关的标准，即YY/T 0606.10-2008“安排工程医疗产品第10部分：修复或再生关节软骨的植入物体内点评攻略”、YY/T 1575-2017“安排工程医疗器械产品修复和代替骨安排植入物骨形成活性的点评攻略”、YY/T 1598-2018“安排工程医疗器械产品骨用于脊柱融合的外科植入物骨修复或再生点评试验攻略”、YY/T 1636-2018“安排工程医疗器械产品体内临界尺度骨缺损的临床前点评攻略”。这些标准针对软骨和骨植入物的临床前动物试验研讨，给出了试验动物的挑选、调查周期及调查结尾指标的确认等详细要求和辅导。
在临床前动物试验研讨中，试验成果的真实、牢靠、精确、科学是试验质量保证的根底。而怎么进行动物试验的质量办理是保证动物试验质量的根本。现在国际上，例如美国食品药品监督办理局（FDA）已经出台了相关的辅导准则，即“医疗器械动物试验研讨的一般考量”[1]，辅导医疗器械在良好试验室标准（GLP）结构内进行医疗器械的非临床动物试验研讨。我国药品范畴早就发布了《药物非临床研讨质量办理标准》[2]，并开端对药品非临床研讨施行了GLP办理，为从源头上进步药物研讨水平，保证药物研讨质量发挥了重要效果。但是，医疗器械生物学试验还没有施行GLP。GLP办理是保证临床前动物试验研讨质量的有力措施，但是，因为医疗器械非临床研讨在施行GLP办理中，在各个层面存在着许多挑战，我国在该范畴的标准制订方面尚在不断完善过程中。
保证医疗器械临床前动物试验的质量，是科学点评医疗器械安全有用性的根底。本文参阅美国关于医疗器械动物试验研讨的攻略，并参阅我国药品范畴《药物非临床研讨质量办理标准》的要求，就怎么在尽或许满意GLP办理要求之下展开医疗器械动物试验研讨的考虑关键做一概述，以供相关研讨人员参阅。
1 人员
药品非临床研讨的GLP办理中，对安排机构和人员的装备、职位要求和职能做出了根本的规则[2]，可供医疗器械的非临床研讨参阅。但是，因为医疗器械动物试验研讨或许触及的大动物品种较多，如犬、猪、羊等，因而，动物试验研讨小组应包含了解这些大动物生理学及病理学的兽医参加试验，其职责是担任动物的养殖办理、发现并解决不良反响，并决定是否作出干涉、怎么做出相应的干涉以及是否出于人道的考虑终止试验流程。别的，医疗器械的动物试验研讨以植入试验为主，因而，兽医的职责还包含保存有价值的安排（特别是部分安排）以及协助确认器械与不良效果的相关性。动物模型经常会需求特别的手术办法，解剖学约束和伤口闭合的重要特征，研讨团队最需求具有这一部分专业常识的兽医。同时，因为医疗器械植入或介入试验操作的特别性，有阅历的临床外科医师参加植入或介入试验就显得十分重要。
动物试验研讨相关研讨人员应包含不同技能人员，如临床医师、兽医和兽医病理学及影像学专业范畴的研讨者。应保存一切从事动物试验研讨或监督动物试验研讨人员的训练阅历和从业阅历以及作业描述的档案。主张应依据此人是否适合本研讨点评关键人员能力[1]。
主张除了组成一支主力人员部队（包含专题担任人、质量保证部分、相关首要研讨者）之外，筛选确认必定数量的专业人员进行监测、处理和取样，并在此期间自动监测以前的动物试验或试验室检测中呈现的危险。
2 设备
药品非临床研讨的GLP办理中，规则了动物设备、与受试品和对照品相关的设备以及档案保管设备的根本要求[2]，可供医疗器械的非临床研讨参阅。动物试验设备规划的首要准则有两点：一是依据动物保护的准则，给予试验动物以合理的动物福利；二是保证动物以较自然的日子办法日子，尽或许削减除试验自身之外的变量，以保证试验成果的牢靠性。详细不同设备环境的要求见如下逐条的胪陈。
2.1 动物设备
参阅药品非临床研讨的GLP办理中，除了对能够满意研讨需求的动物设备的根本要求[2]之外，动物的根本生存条件，包含最小养殖空间、养殖标准、照明与环境温湿度操控等参数依据物种及动物等级的区别有所不同，可参阅GB 14925-2010“试验动物环境及设备”。动物设备应该足够大，有满意试验要求的动物房间或区域，以保证物种或试验体系的恰当别离。但是，在除术后监测期需求单独养殖之外，引荐群居养殖动物。主张供给的环境条件包含玩具、干净的歇息平台和恰当的游玩与运动场所。为坚持护理标准，主张动物养殖场所（笼具）的地板、墙壁和天花板应无孔，以便于表面清洁[3-7]。
因为许多Ⅲ类医疗器械及与外科手术相关的植入物需求在亚急性试验期间频繁调查，主张研讨设备中修建有进入小型康复室或可供给重症监护治疗（氧气、用于静脉给药的体循环体系、远程ECG监测以及温度和/或湿度调整）的关闭设备通道。别的，主张考虑在关闭的试验设备中进行一段时间的动物养殖，随后在稳定时后运送到更敞开和能够沐浴阳光的设备[1]。
2.2 与受试物和对照品相关的设备
《药物非临床研讨质量办理标准》第十二条对与受试物和对照品相关设备的要求[2]可供医疗器械非临床研讨参阅。
2.3 档案保管设备
除了《药物非临床研讨质量办理标准》第十三条对档案保管设备的根本要求[2]之外，因为医疗器械植入或介入手术操作的复杂性和危险观测的需求，重要手术操作的实时录像监控电子档案的保管对数据溯源和完整性、真实性和手术不良结局与器械自身的关联性点评很重要。计算机化的档案设备具备阻挠未经授权访问和病毒防护等安全措施[2]。
3 仪器设备和试验资料
3.1 研讨设备
除了《药物非临床研讨质量办理标准》第十五至十七条对研讨设备的根本要求[2]之外，鉴于医疗器械动物试验研讨通常非常复杂，其所用特别设备或许会从托付方向合同研讨机构搬运，因而，主张托付方与参谋和专题担任人仔细研讨试验中运用的合同设备保养、维护的相关常识。参加动物试验研讨计划的人员应与将实践施行研讨的人员尽早进行频繁的交流，以保证研讨设备具有用于研讨的恰当辅佐设备和资源。特别设备的搬运流程及认证、训练、运用应拟定相应的SOP，做好设备运用记载[1]。
3.2 受试物和对照品
除了《药物非临床研讨质量办理标准》第十八条对受试物和对照品的运用和办理的根本要求[2]之外，鉴于医疗器械的受试物多为固体资料或器械，主张全面表征研讨中运用的一切受试物和对照品。因为不断的工艺改进和优化，托付方或许在开端临床研讨之前研发屡次重复的受试物，因而主张在关键的动物试验研讨运用代表终究临床规划的受试物。假如没有运用终究规划的受试物，应确认终究的临床规划样品与动物试验研讨的规划相比，对患者没有新的危险。主张将受试物和对照品包装、消毒，并以与临床产品相同的办法运送到研讨现场。应开发一种从收购到运用过程中全程盯梢试验器械和对照器械的办法[1]。
4 试验体系
试验体系，指用于非临床安全性点评研讨的动物、植物、微生物以及器官、安排、细胞、基因等[2]。《药物非临床研讨质量办理标准》第二十条[2]对试验动物的办理同样适用于医疗器械非临床研讨质量办理。主张对以下或许会影响试验体系的要素进行点评，以便能够点评其对研讨成果的影响，如（1）环境要素，包含温度、光照和物理结构；（2）营养状况；（3）稳态操控，包含电解质、血糖、无菌维持和出血操控、辅佐诊断工具，以及用于界说或描述受试品或对照品与动物之间的相互效果的资料和办法[1]。
4.1 试验动物的福利和道德
试验动物的运用应当重视动物福利，遵从“削减、代替和优化”的准则，详细可参照GB/T 35892-2018 “试验动物福利道德检查攻略”的要求进行。试验计划施行前应当获得动物道德委员会批准。
应排除环境条件对研讨点评的影响，让一切动物都能够获得充足的资源，例如食物、水和玩具，以避免欺负和领地压力。与操作者的了解能够削减动物的背景压力，然后能够最大限度地削减导致试验偏离要素，以防对研讨成果的解说造成不利影响。此外，应拟定标准操作规程以供给及时恰当的动物医疗护理[1]。
4.2 动物模型挑选的合理性
动物模型挑选的思路应遵从以下准则：一是要最大程度地模仿预期临床运用的试验体系，包含动物及其相关环境和生理特性。二是动物试验研讨施行的合理性，危险剖析要素应触及为什么挑选该动物模型。假如动物模型有局限性，器械的一些相关危险最好经过试验室或许尸身试验进行点评，并确认其相关性。除此之外，还应确认试验体系的遗传学差异（动物和人的差异）。如试验体系和人的不同、器械的尺度和输送体系差异、器械植入的部位和追寻办法差异，等等[1]。
4.3 动物标识
试验设备应有一张有关动物标识、试验分组、所履行程序的类型以及每只动物的命运或处置的信息表，以便使任何试验个体和对照动物都受到监管。
4.4 动物阻隔、检疫与环境习惯
试验动物到达试验设备后，应记载试验动物来历、到达日期、数量并进行阻隔检疫。动物检疫可依照GB 14922.1-2001“试验动物寄生虫学等级及监测”及GB 14922.2-2011 “试验动物微生物学等级及监测”进行。主张建立标准操作规程，给予动物足够的阻隔和习惯期以及社会化/群体化程序[8]。应尽或许操控疾病和心理压力的背景水平。农场养殖的动物特别容易产生肠道寄生虫，这些寄生虫通常在亚临床水平存在，但是在手术期和压力恢复期或许会引起临床综合征状。为了尽量削减这种偏离要素，主张与主治兽医进行频繁的交流，讨论检测和消除临床和亚临床疾病的办法，以保证动物健康。
4.5 动物运送
为了尽量削减动物在运送过程中的压力，主张考虑运用带有高架地板、软缓冲歇息设备、碳纤维、干草网或其他舒适设备以及食物/水设备的运送笼。运送车辆应当为动物供给暖气和空调以尽或许减小运送压力[8-9]。
5 标准操作规程
医疗器械的安全性点评通常依据所供给有用科学依据的动物试验研讨，应具有恰当的标准操作规程，以保证数据的质量和完整性。研讨机构应当拟定与其事务相习惯的标准操作规程。关于需求拟定的标准操作规程可参阅《药物非临床研讨质量办理标准》第七章的算计15项条款。主张动物试验研讨包含恰当的操控措施以尽量削减试验的变异性和过失。这样的措施包含但不限于在试验过程中尽量削减影响试验动物的要素。
6 研讨作业的施行
6.1 试验计划和试验计划拟定
首要，动物试验研讨必须经过周密计划。为此，试验计划需求有必定资质的机构或许个人提出，由有恰当资质和阅历的指定的专题担任人进行辅导。专题担任人宜在试验场所办公，便于辅导和监督试验技能的施行。专题担任人担任研讨成果的解说、剖析、形成文件和陈述。
试验计划应包含《药物非临床研讨质量办理标准》第八章第二十九条中所要求的适用于一般GLP计划的十五项要素，并宜包含如特别环境下的研讨标准（操作攻略）。任何终究已经过的试验计划的改动和修改以及修改原因都必须经由专题担任人签字并签署日期。试验计划和任何修改必须供给给质量保证部分检查。研讨开端前需求先经过动物道德委员会对已确认的试验计划进行批阅。
为了确认试验动物的数量和试验分组，宜先进行试验室预试研讨，同时从中能够确认恰当的试验对照、预期试验干扰要素和最恰当的调查距离等条件。
因为研讨的开始意图是点评医疗器械的安全性和功能，因而，医疗器械动物试验研讨的规划应带有危险研讨的意图，这些危险能够经过已知的一些要素进行猜测，这些要素包含器械自身的规划、任何器械类型的已知危险和在此前的研讨例如动物可行性试验/台架试验、试验室试验/测验中或许呈现的新危险等，并经过动物试验进一步验证和点评。主张充分考虑器械的危险剖析，规划研讨项目应能够点评器械的一切危险，考虑已知的器械类型相关的任何危险。
