美官方证实9种有效抗衰药，雷帕霉素顶级专家专访
编者按
本文由【时光派研究院】编译自播客VitaDAO对Richard Miller博士的采访。他是抗衰药物雷帕霉素顶级专家，也是美国官方推动的ITP抗衰药物检测计划负责人及推动者之一，在耶鲁大学获得医学博士学位，目前是密歇根大学病理学教授，担任《Aging Cell》期刊的主编。
ITP计划是由美国国家老龄化研究所（NIA）发布的一项大型衰老“干预检测计划”，是一项潜在抗衰药物筛选及检测项目。该项目首次证明哺乳动物的寿命可以通过药物延长。
本期播客中，Richard Miller博士讲述了每年ITP是如何从众多申请药物中，层层筛选出5个抗衰药物。他认为目前广泛使用的小鼠模型并不适合进行衰老研究，同时谈及ITP专属小鼠模型的优势。
一个领域的突破，需要时间沉淀，只有站得够高，才能看得够远，只有经历得够多，才能看得够深。Richard Miller博士已在抗衰领域深耕30余年，在他看来，迄今为止衰老界有两大主要突破。
No.1
单基因突变可以延寿
衰老领域大多数人认为，理论上，单一的基因突变不可能对衰老和寿命产生影响，然而后来的研究人员发现，侏儒鼠内的单基因突变可以延长小鼠至少40%的寿命。
No.2
药物延寿
Richard博士认为2009年ITP公布的数据首次证实了通过药物雷帕霉素能够延寿[1]，这也是近十年来抗衰界的一大突破。因为通常而言，改变基因很难实施，但服用药品抗衰实用可行。
No.1
寻找抗衰药物共享机制
ITP已经确定了九种显著延长中位寿命的药物——阿卡波糖、阿司匹林、卡格列净、卡托普利、甘氨酸、去甲二氢愈创木酸（NDGA）、普罗坦迪姆®、雷帕霉素和17α-雌二醇。[3]
比如热量限制能影响数百种酶和十几种组织中的mRNA，因此很容易假设它对炎症有用，对肥胖也有用，虽然大多数假设最后可能都不成立。重要的不仅仅是发现某类物质的抗衰作用，还有它们背后共享的衰老机制。
通过对不同药物方法机制共性的深入研究，Richard在采访中表示，ITP已确定了十几种衰老相关细胞和分子特征。
据Ricahrd透漏，目前ITP正在测试两种新药（一个碳水化合物，还有一个退烧药，具体细节还未公布）的抗衰效果，它们可能是通过降低餐后血糖峰值，来实现减缓衰老进程、推迟致命疾病的目的。
当然也验证了一些药物并没有抗衰效果，如二甲双胍和白藜芦醇，虽然它们可以改善人类健康，但ITP提供了强有力的证据表明，它们并不能减缓小鼠衰老进程。
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图注：目前所有ITP已测试药物延寿效果[4]
（推荐阅读：私信或留言回复“ITP”查阅ITP证实无效的五种抗衰药物）
No.2
开发衰老“速度计”
传统的生物指标是通过测量小鼠在衰老过程中积累的损伤，类似于汽车的“里程表”，记录已经行驶的路程，已出现的衰老。
而Richard Miller的实验室正在开发的“衰老率指标”，它是一种“速度计”，可以用来预测一只或一群小鼠的衰老速度。以较慢速度老化的小鼠会积累较少的伤害，因此寿命也更长。
像雷帕霉素这样的药物，是如何经过层层筛选，进入实验阶段，最终脱颖而出？
No.1
严格筛选
每年NIA为ITP提供资金进行衰老药物检测，这些药物的筛选也是有一定标准的。
虽然Richard说任何人都可以申请ITP来测试某种药物得抗衰效果，但实际每年符合条件的申请人数不超过15个，而最终通过筛选审核的也只剩不到5个。
筛选过程中也可能涉及到预算的问题，ITP研究是非常昂贵的，主要取决于实验老鼠的数量，每增加一个测试位点，需要增加至少100只小鼠，而NIA的资金只支持五年内的项目，对于一些需要长期观察的项目，比如10年，资金就不够支持了。
No.2
谨慎选择，安全为上
整体而言，Richard表示ITP对药物申请持开放的态度，选择药物的理由因人而异，且申请形式非常自由，包括你认为药物测试的价值，如何表明它是无毒的，以及最有力的证据。
采访者质疑ITP在某种程度上偏向于接受已获批且已在市面上使用药物的申请，而不是更具实验性的真正的抗衰老药物。比如药物辛伐他汀，主要针对动脉粥样硬化，而小鼠无法发展这种疾病，也无从考证它在小鼠身上的延寿效果。
Richard博士对此的反驳是，每种推荐的药物都是根据其自身的优点进行评估的。只有申请论据足够有说服力，才会被接受。
当然，并非所有受测药物都有效，就有两种药物非但没延寿，反而让小鼠早早离世，只能说测试这两种药物的小鼠运气不好了，Richard在采访中表示接下来发表的论文就会公布这两种药物。
Richard表示：“所以有的公司避之不及，宁愿躲起来，生怕有人知道他们的药物有副作用。”
图注：ITP申请表（https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp）[2]
Richard也希望未来ITP能更具有实验性，不仅限于测试抗衰药物，还应该涵盖其他干预措施，如基因治疗等。
ITP所有药物都是在小鼠身上进行测试的，使用的小鼠模型与大多数衰老研究小鼠模型不同。抗衰领域大多数研究人员使用的都是Black 6（B6）小鼠模型。
No.1
常见B6小鼠并不适合衰老研究
C57BL/6或C57 black 6小鼠，通常简称为B6小鼠，是实验小鼠常见的近交品系。但Richard博士认为：“近交小鼠不是大多数衰老研究的合适模型。”
Richard总结了三点近交小鼠不适合用于衰老研究的原因：
1.近交小鼠是同源体，比杂交动物更容易生病，也死得更早；
2.近交小鼠死亡原因也比较局限，大多数近交系只会死于一两种原因；
3.近交小鼠无法代表全部小鼠。
B6近交小鼠是研究某种疾病的绝佳模型，但大多数人使用B6小鼠只是随波逐流，缺乏细致思考与自主判断，他们的导师用这个模型，自己也跟着用。
图注：B6近交系小鼠
No.2
ITP只用UM-HET3遗传异质小鼠
有时候大多数人选择的，并不意味着是最正确的。ITP实验室没有使用B6小鼠，而是杂交UM-HET3小鼠。
UM-HET3小鼠是用于衰老干预研究的遗传多样性小鼠模型，是一种遗传异质种群，通过将CByB6F1/J杂种雌性与C3D2F1/J杂种雄性一起繁殖的四向杂交产生的异源种群。
UM-HET3小鼠是该杂交的第一代子代。因此，UM-HET3小鼠具有与遗传背景C57BL/6J、BALB/cByJ、C3H/HeJ和DBA/2J分离的等位基因。测试种群中的每只动物在基因上都是独一无二的，但每只都与其他测试小鼠共享其非线粒体基因组的一半。UM-HET3小鼠的种群遗传学具有可重复性和一致性。
然而，遗传异质小鼠仍然主要死于癌症，与B6小鼠没有太大区别。最重要的是，对于小鼠来说，B6品系实际上是相当长寿的。
No.3
自然衰老vs早衰小鼠模型
实验为了研究某类药物的抗衰效果，会采用一些方式诱导加速小鼠衰老，但一些研究人员会采取不健康的方式“催熟”小鼠，比如喂食小鼠高脂肪饮食。
另一方面，大多数早衰小鼠模型会出现极端的表型变化，而正常衰老小鼠体内从未出现相同程度的变化。
Richard博士相信，实验使用正常衰老的小鼠模型非常重要，而所谓的加速衰老和真实衰老情况相去甚远。
时光派点评
ITP取得的成绩可喜可贺，对于新兴抗衰药物的测试也是造福人类，药物检测当然应该考虑其安全性，然而派派认为，虽然ITP药物测试实验设计非常严谨，但对于药物的筛选标准不够系统。作为官方启动的抗衰计划，更应秉持公平公正的原则，而不是受制于某些因素，选择更容易检测的药物。
至于衰老小鼠模型，通过不同小鼠模型，模拟人类真实多样的衰老情况，才能更好地体现药物抗衰效果。然而，小鼠身上的抗衰效果是否等同于人类，后续是否有人体临床试验，还有待ITP进一步行动。
—— TIMEPIE ——
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参考
参考文献
[1]Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M., Javors, M. A., Fernandez, E., & Miller, R. A. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–395. https://doi.org/10.1038/nature08221
[2]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp
[3]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/about-itp
[4]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/supported-interventios
