IF 76.2！GWAS Meta分析揭示肺动脉高压的遗传基础和潜在治疗标志物

大家好，今天分享一篇meta分析的文献：肺动脉高压的遗传决定因素：国际全基因组关联研究和meta分析 (Genetic determinants of risk in pulmonary arterial hypertension: international genome-wide association studies and meta-analysis)，其揭示了肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）的遗传因素。肺动脉高压是一种常见并且很严重的疾病，主要特征是肺血管重塑，导致肺血管阻力逐渐增加并最终引发右心衰竭。这项研究不仅发现了与肺动脉高血压（PAH）风险相关的常见遗传变异，还解析了相关基因的功能和调控机制，为该疾病的治疗开辟了新的方向。

研究采用了特定的纳入标准来选择研究对象，以确保他们符合肺动脉高压（PAH）的诊断标准。具体而言，纳入标准如下：1.受试者必须满足国际指南所定义的肺动脉高压的血流动力学标准；2.纳入的个体应为无关系的个体，并被诊断为特发性、遗传性或与服用压力药物相关的肺动脉高压；3.排除那些有其他已知肺动脉高压病因的个体，因此不包括已知与自身免疫性疾病相关的肺动脉高压。 研究团队利用两个独立的全基因组关联研究和meta分析的方法，对来自全球的11,744个欧洲祖裔个体进行了深入研究，其中包括2,085名肺动脉高血压（PAH）患者。经过严谨的数据分析和验证，研究人员对肺动脉高压进行了两个独立的基因组关联研究（GWAS），并进行了合并分析。他们发现了两个与肺动脉高压相关的基因座。第一个位于SOX17（SRY-box transcription factor 17）基因附近，通过分析发现与肺动脉高压的关联。其中一个与SOX17基因附近的信号（rs10103692）表现出与肺动脉高压的显著关联（比值比1.80，95%置信区间1.55-2.08，p值为5.13×10^-15）。此外，该基因座还显示了另一个独立的信号与肺动脉高压的关联（rs13266183，比值比1.36，95%置信区间1.25-1.48，p值为1.69×10^-12）。功能和表观基因组数据表明，SOX17基因附近的风险变异通过影响内皮细胞中的增强子活性来改变基因调控。

第二个基因座位于HLA-DPA1（Human Leukocyte Antigen-DP Alpha Chain 1）和HLA-DPB1（HLA-DPB1Human Leukocyte Antigen-DPB1）基因附近（这两个基因通称为HLA-DPA1/DPB1），位于MHC-II区域。该基因座与肺动脉高压的关联非常显著（rs2856830，比值比1.56，95%置信区间1.42-1.71，p值为7.65×10^-20）。研究还发现HLA-DPA1/DPB1 rs2856830基因型与肺动脉高压患者的生存率显著相关。与TT基因型相比，CC基因型的患者诊断后的中位生存期是后者的两倍（13.50年对比6.97年），尽管两组患者的基线疾病严重程度相似。

进一步的研究发现，SOX17（SRY-box transcription factor 17）基因附近的风险位点调控内皮细胞中的基因表达，并通过改变基因调控元件的活性来影响PAH的发病机制。此外，HLA-DPA1（Human Leukocyte Antigen-DP Alpha Chain 1）和HLA-DPB1（HLA-DPB1Human Leukocyte Antigen-DPB1）基因附近的位点的基因型与患者的生存期密切相关。与T/T基因型相比，具有C/C纯合基因型的患者的生存期可延长一倍。这一发现为个体化治疗和生存期预测提供了新的线索。