肿瘤单抗皮下给药与腹腔灌注双抗，给药方式的差异化竞争浅析
相较于之前接触的小分子化药，较容易测定血液不同阶段的分布，而且药效也成线性关系，而抗体类这种大分子药物，在体内的膜穿透性较低，涉及的癌种，也多是实体瘤领域。双抗也开始突破恶性腹水、眼底黄斑病变、血液肿瘤适应症的限制，在患者更多的实体瘤领域进行突破。而单纯的测量血液中药物的含量来进行药效及药代动力学的测定，则有些无法真正摸清剂量及效果之间的关系。前不久也看到有文章在批判某抗体类药物的剂量是不合适的，没有在早期试验中摸准。这也是大分子抗体类药物的一个弊端，特别是静脉滴注，通过血管全身运行，再经过淋巴液转运，对流转运到达组织部位，在示踪技术尚处于研发早期阶段的当下，究竟是根据抗体的半衰期还是靶标受体的占有率来评价其剂量与疗效的关系，也处于争鸣阶段。但更为多变的输注方式，例如口服小分子PD-L1抑制剂、皮下注射抗PD-L1单抗、腹腔灌注CD3/EpCAM双抗，都有企业在布局探索，甚至已经获批上市。
皮下注射——恩沃利单抗
单抗皮下注射制剂在自身免疫疾病领域的应用要比肿瘤领域的应用早很多，有着全球药王之称的修美乐，也就是全人源的阿达木单抗，采用的给药方式就是皮下注射。在周期漫长的自免领域，皮下注射相较于静脉注射，患者的依从性一定是更高的，且从直观印象中也让患者觉得安全性有保证。使得阿达木单抗在较短时间内销量远超更早上市的仅能通过静脉注射给药的英夫利昔单抗，排除掉其他因素，给药方式肯定也是起到了一定的作用。
但你也能预见到，大分子单抗药物，在肿瘤领域，静脉给药的方式还是主流，也缺乏破壁的动力，因此，要想实现更加便捷的皮下注射的给药方式，其实是很难的。总结到现在，实现皮下注射给药方式的肿瘤单抗类药物，总计如下：
罗氏企业在HER2阳性乳腺癌领域的布局简直是封堵住所有的可能撬动坚固堡垒的可能。一代HER2单抗曲妥珠单抗耐药了，那就加上同靶点不同表位的HER2单抗—帕妥珠单抗。单药效果不佳，那就推广曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的曲帕双靶方案。并前移到新辅助和辅助阶段，那围术期耐药了，晚期一线如何选择？肯定不能再用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗了，那没关系，应用T-DM1，第二代的HER2 ADC。在曾经的王者垄断期，在整理皮下注射的药物之际，居然发现已经有了皮下注射剂型。真的豪横。现在是面临阿斯利康/第一三公的强势来袭的第三代ADC药物——DS-8201，不知罗氏还能怎样进行产品升级迭代。
相较于其他几种单抗采用透明质酸方式实现皮下给药，康宁杰瑞的恩沃利单抗是通过单域抗体，也就是纳米抗体的方式，分子量较小。是首个实现皮下给药的免疫检查点抑制剂。
根据clinicaltrials.gov网站上查找的数据，全球主要几家参与PD-1/L1市场竞争的跨国公司，均有PD-1/L1单抗皮下制剂正在开展临床研究。
腹腔灌注双抗——卡妥索单抗
卡妥索单抗是全球上市的首款双抗产品，靶标分别为EpCAM与CD3。
CD3是一个大家都比较熟悉的免疫检查点，位于T细胞表面，能够激活T细胞的免疫功能。
人上皮细胞粘附分子(EpCAM)是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，会表达于正常体细胞上，但在正常情况下被一些特殊的机制屏蔽了功能，不会发挥作用。在一部分类型的癌细胞(如卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宫内膜癌细胞)的表面，多至覆盖整个细胞，是常见的表达最强的肿瘤相关抗原之一。
最先批准的卡妥索单抗适应症是恶性腹水。
机制在于，引起恶性腹水的上皮癌细胞中，EpCAM的表达普遍上调;但人体正常的腹腔内层为间皮起源，EpCAM的表达很低。这样的表达差异使EpCAM成为了一个用于治疗恶性腹水的良好靶标。最让我感到值得探索的就是卡妥索单抗是腹腔注射的方式，用来治疗恶性腹水。
另外，近年，卡妥索单抗重新走入临床,其中一个适应症是伴有腹膜转移的晚期胃癌。
随着肿瘤领域各种技术的升级和集采及医保降价，如何在纷繁复杂的竞争环境中，有效延长产品的生命周期，是值得仔细考量的一个话题。原本想深入写一点有关皮下注射的技术壁垒和ADA过高等弊端，有会议冲突，留待下次再详述。
