伊马替尼通过靶向表观遗传激活的PDGFC信号促进吉西他滨对胰腺癌敏感性
——摘 要——
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种预后不良的恶性肿瘤。以吉西他滨为基础的化疗已成为其治疗的主要方式之一。然而，吉西他滨耐药频繁发生，导致PDAC治疗失败；
血小板衍生生长因子（PDGFs）及其配体在肿瘤进展和化疗耐药性中发挥重要作用；
本篇文章中，研究团队旨在探讨PDGFs在耐药性PDAC的生物学功能和治疗意义；
研究结果表明:
血小板衍生生长因子C(PDGFC)在吉西他滨耐药PDAC中异常高表达。抑制PDGFC表达可增强吉西他滨对PDAC的治疗效果;
从机制上讲，PDGFC的转录由H3K27乙酰化介导，PDGFC通过激活PDGFR-PI3K-AKT信号通路促进吉西他滨耐药;
PDGFR抑制剂伊马替尼抑制PDGFR途径。伊马替尼和吉西他滨在治疗PDAC方面具有协同作用，在耐药的PDAC患者来源的异种移植模型中，伊马替尼可以显著增强吉西他滨的抗肿瘤作用。
机制示意图
胰腺癌流行病学与治疗现状
胰腺导管腺癌(PDAC)是消化道常见恶性肿瘤之一，在癌症领域有“癌症之王”之称。其早期诊断困难，恶性程度高，疗效差，死亡率高，中位总生存期不足1 年，是全世界第 3 大癌症死亡原因。近年来胰腺癌的发病率在世界范围内呈持续上升趋势，预计2040 年胰腺癌将成为世界第 2 大常见癌症死亡原因。胰腺癌临床症状隐匿且不典型，是诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。但只有不到20%的患者有机会接受手术。术后5年的总存活率仅为10%~15%。超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会。对于局部进展期和转移性胰腺癌患者，治疗手段有限。
吉西他滨
化疗仍然是PDAC最重要的治疗方法之一，以吉西他滨为基础的化疗已成为PDAC治疗的主要方式之一。吉西他滨(GEM)进入PDAC细胞后，其衍生物干扰细胞DNA合成，阻断细胞周期。然而，GEM治疗PDAC的总有效率不到20%，80%的患者最终会在1年内因肿瘤进展而死亡，对化疗的耐药性是影响疗效并导致治疗失败的最重要障碍之一。
PDGF
血小板衍生生长因子家族包括血小板生长因子(PDGF)和血管内皮细胞因子(VEGF)。每种生长因子均可由多种细胞产生，其受体均为酪氨酸激酶(RTK)型受体；
血小板衍生生长因子（PDGFs）在胚胎发育、动脉粥样硬化和肿瘤发生中扮演重要角色；
PDGFC是PDGF家族的四个成员之一，包括经典的PDGFA和PDGFB，以及最近发现的PDGFC和PDGFD；
PDGFC主要促进胚胎发育过程中导管和导管样结构的形成；
PDGFC的合成可以在缺氧、凝血酶或各种生长因子和细胞因子的刺激下被激活；
PDGFC在结直肠癌中作为致癌因子发挥作用，并参与结直肠癌转移；
在乳腺癌中，PDGFC表达显著升高，与患者预后呈负相关；
异常表达的PDGFC可通过自分泌信号促进细胞增殖，并通过旁分泌信号诱导成纤维细胞迁移。成纤维细胞和PDGFC的结合增强了肿瘤细胞的侵袭性，表明肿瘤衍生的PDGFC在肿瘤基质相互作用中起作用。
在恶性黑色素瘤中，PDGFC二聚体可以通过招募和激活癌相关成纤维细胞（CAFs）促进肿瘤生长；
这些研究表明PDGFC可能参与各种肿瘤的恶性进展，但其促肿瘤机制却截然不同。目前，PDGFC在PDAC化疗耐药中的作用尚无相关研究。
伊马替尼
伊马替尼是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制Bcr-Abl阳性细胞系及费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。伊马替尼也是血小板衍生生长因子（PDGF）、干细胞因子（SCF），c-Kit酪氨酸激酶抑制剂，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞活动。在体外，伊马替尼抑制活化的c-Kit突变表达的胃肠道间质瘤（GIST）细胞的增殖并诱导其死亡。该药用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），胃肠道间质瘤（GIST）以及其他恶性肿瘤。
PDGFC作为吉西他滨耐药PDAC的潜在预测因子
P300介导表观遗传修饰激活PDAC中PDGFC转录
PDGFC表达的抑制增加了体内PDAC细胞对GEM的敏感性
研究结论
研究发现，表观遗传学激活的PDGF在吉西他滨耐药PDAC中异常高表达。抑制PDGFC表达可增强吉西他滨对PDAC的治疗效果;
从机制上讲，PDGFC的转录由H3K27乙酰化介导，PDGFC通过激活PDGFR-PI3K-AKT信号通路促进吉西他滨耐药;
PDGFR抑制剂伊马替尼抑制PDGFR途径。伊马替尼和吉西他滨在治疗PDAC方面具有协同作用，在耐药的PDAC患者来源的异种移植模型中，伊马替尼可以显著增强吉西他滨的抗肿瘤作用。
参考文献
Deshaies RJ. Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation. Nature. 2020 Apr;580(7803):329-338.
对于胰腺癌的研究探索，必然是多种治疗手段联用的探索。除此之外，必然是聚焦潜在的靶点药物的研发探索。接下来，我们汇总下在难治性癌种胰腺癌领域的Biomarker探索。
——胰腺癌Biomarker探索——
晚期胰腺癌有两种标准一线治疗：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG方案）；叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂的四药联合方案（FOLFIRINOX方案）。在临床实际应用中，选择其中的一种治疗方案。一般情况良好的年轻患者首选FOLFIRINOX方案。回顾性临床数据表明，携带DNA修复基因突变的胰腺癌患者如果接受铂类化疗，其生存率会更好。因此，尽管这些数据未经前瞻性验证，但DNA修复基因突变的存在是铂类化疗反应的预测性生物标志物。
POLO研究是一项III期临床试验，评估了奥拉帕利作为转移性胰腺癌患者维持治疗的疗效，这些患者携带BRCA1或BRCA2的突变。这项研究包括3315名患者，其中7.5%携带这种突变。患者接受了至少16周的铂类化疗，80%以上的患者接受了FOLFIRINOX。共有154名化疗后未进展的患者被随机分为奥拉帕利（300mg/12小时）或安慰剂组。这项研究的结果是积极的，实现了其主要目标，即提高无进展生存期：奥拉帕利治疗组中位PFS为7.4个月 vs. 安慰剂组3.8个月（[HR]：0.53）。该研究还报道，奥拉帕利治疗组的应答率和应答持续时间高于安慰剂组（分别为23%和24.9个月，12%和3.7个月）。然而，在两个治疗组之间的总生存率（OS）方面没有观察到差异（18.9个月与18.1个月；HR:0.91）。因此，BRCA1或BRCA2是否突变，是使用铂类化疗后而无进展，使用奥拉帕利进行维持治疗是否有效的预测性生物标志物。根据这些结果，FDA和EMA已批准在以上提到的特性类型胰腺癌患者中使用奥拉帕利作为维持治疗。
延申阅读：PARPi联合ICIs治疗胰腺癌丨合成致死与免疫检查点的双向协同
KRAS
93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，一种常见的致病基因。根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。
多项公开发表的研究数据表明，与KRAS突变胰腺癌人群相比，在没有KRAS基因突变（天然）的胰腺癌患者中，潜在的可预测疗效的Biomarker更多：如BRCA1、BRCA2或BRCA2的伴侣和定位子（PALB2），或在转染（RET）或NTRK期间重新排列的神经调节蛋白1（NRG1）的体细胞水平融合。
MSI-H
截止到目前，免疫治疗在胰腺癌中尚未显示出临床显著的疗效。目前常用的预测肿瘤免疫治疗效果的MSI-H，在胰腺癌中是罕见的Biomarker，比例约为1%。在既往的评估免疫疗法疗效的研究中，针对不同的MSI-H肿瘤的治疗中，胰腺癌仅表现出有限的活性。尽管如此，筛选MSI-H胰腺癌患者，在应用免疫治疗时，可能效果更佳。
二代基因测序技术在晚期胰腺导管癌治疗中的临床应用
综上所述，有关胰腺癌治疗的预测Biomarker关键点整理如下：
DNA修复基因突变，是铂类化疗疗效的预测性生物标志物；
BRCA1或BRCA2突变，是奥拉帕利维持治疗效果的预测性生物标志物；
天然KRAS的胰腺癌患者人群，可能更具其他潜在的分子标志物；
MSI-H的存在是免疫治疗反应的预测性生物标志物。
正在开发的治疗晚期胰腺癌的药物
PDAC发病率的上升和持续5年的令人沮丧的OS试验结果，凸显了对新的有效系统治疗的需要。免疫治疗在诸多实体肿瘤中显示出显著的优势，但在PDAC的治疗中迄今为止一直令人失望。已有几项有希望的临床前研究，但将其转化为临床研究具有挑战性。这与PDAC固有的免疫抑制特性和TME的复杂性紧密相关。值得肯定的是，许多正在进行的临床试验正在评估组合疗法的可行性。我们相信，通过临床医生、科学家以及最重要的患者参与的多学科方法，免疫治疗将在未来的PDAC治疗中发挥关键作用。
