新晋抗衰药物状元郎！SGLT-2抑制剂：昔日“抗糖”不足夸，今朝“防衰”思无涯
古有明清达官服用益寿丹，今有明星贵妇踏遍美容院。可见预防衰老、延年益寿是我们亘古至今的一项重要课题，而如今，课题的参与者也已涉及至我们每一个人。
针对此项课题的研究，热心的小编要为大家积极介绍一类抗衰干预成分——SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂，正是由一篇发表于《Aging Cell》的抗衰药物临床潜力排名力作，它根据有效性、安全性及应用潜力综合评估，所推选出的“南波湾”[1]！
SGLT-2抑制剂可是在雷帕霉素、亚甲蓝和二甲双胍等药物中杀出重围，它在实验和临床应用中展现出巨大抗衰潜能，一举夺魁。然而，这位延寿抗衰的新科状元似乎因“私生活”过于低调，并不为大众所熟知，不过没关系，小编已打点好门路，将带您共同一睹其英姿。
知其然，要知其所以然
——SGLT-2和SGLT-2抑制剂
民以食为天，作为对“吃嘛好，嘛好吃，好吃嘛”极度讲究的中国人，一旦放纵自己的口腹之欲，暴风吸入过多甜品、零食或饮料，血糖浓度大幅提高，肾脏被迫加班。此时，可以将尿液中90%的葡萄糖进行重吸收的SGLT-2激动地表示“来活了”。作为存在于肾脏近曲小管S1片段中的一种高容量、低亲和力的转运蛋白，大量聚集并“全军出击”，导致过量葡萄糖被重吸收回人体内，对肾脏及身体代谢器官造成负面损伤，出现糖尿病等一系列代谢疾病，加速人体细胞、组织、器官衰老[2]。
因此，SGLT-2抑制剂应运而生，SGLT-2抑制剂顾名思义，是对SGLT-2产生抑制能力的阻断剂，其可竞争性替代SGLT-2在近曲小管的位置，阻断肾小管重吸收过程，从而使葡萄糖随尿液排泄，达到降低血糖、治疗代谢疾病的目的[3]。
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SGLT-2抑制剂抗衰机制大揭秘
现如今，SGLT-2抑制剂还被发现可通过抑制重吸收作用，减少能耗损失，激活类似于禁食的代谢状态，产生丙酮，实现内源性生酮，从而对机体起到热量限制（CR）作用[4]。
学术界普遍认为CR对年龄性相关疾病的治疗具有极大的正向促进，通过调节炎症和衰老相关的重要细胞信号通路，实现预防衰老、延长寿命[5]。那么，SGLT-2抑制剂又是如何通过CR介导抗衰机制的呢？
图注：SGLT-2抑制剂诱导长寿机制的关键信号通路
拳打：胰岛素抵抗
衰老和代谢功能障碍是一个双向的过程。相关研究表明，SGLT-2抑制剂在逆转包括肥胖和胰岛素抵抗在内的代谢综合征方面具有深远的作用，可通过减少炎症生物标志物，实现模拟CR所导致的炎症减轻状态[4]。在对小鼠进行一段时间的SGLT-2抑制剂药物饲喂后，发现小鼠血液和肝脏中的下游AMPK和SIRT1信号被激活，并增加细胞内NAD+，增强线粒体氧化功能，达到与CR相似的延寿效应[6]。
脚踢：营养感应途径与自噬反应
在营养过剩的状态下，介入SGLT-2抑制剂，可使IGF1与胰岛素激活的mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）和IIS（信号传导）受到抑制。mTOR作为CR的中心效应器，经对小鼠、果蝇和蠕虫等诸多物种的研究，验证其可维持蛋白质稳定性，并限制生物体内热量合成，延缓与衰老相关的细胞退化[7]。
作为与SGLT-2抑制剂协同mTOR抑制密切相关的IIS，根据对百岁老人的基因研究和观察研究统计发现，IIS可改善胰岛素敏感性并延长寿命。因此，SGLT-2抑制剂通过对mTOR和IIS的抑制增加自噬流量，从而在延长寿命方面发挥作用。
左擒：线粒体适应度
线粒体是保持细胞能量平衡的关键器官，然而在机体能量利用效率低下时，大量活性氧（ROS）生成，造成功能障碍并导致细胞衰老。SGLT-2抑制剂可上调延长寿命的保守效应因子——sirtuin蛋白（长寿蛋白），提高细胞衰老的调节剂——SIRT1信号通路，增加并维持能量代谢，抑制细胞内ROS、调节DNA修复机制和减少端粒磨损来延缓细胞衰老[8]。由于其对延寿机制的诱导途径与CR高度重叠，因此，部分学者推测SGLT-2抑制剂是通过CR途径增强细胞修复机制从而预防衰老的。
右拿：氧化应激
氧化应激涉及多种年龄相关疾病的发生与发展。相关生物学研究表明，SGLT-2抑制剂可促进NRF2核易位，从而降低氧化应激水平，NRF2作为一种氧化还原感应转录因子，具有强大的抗氧化活性，增加细胞对氧化应激的抵抗力，被认为可介导CR实现促长寿作用[9]。SGLT-2抑制剂被认为可能通过调节ROS诱导的细胞衰老和DNA损伤，减轻炎症，通过CR途径发挥抗衰老作用。
不愧为TOP 1，
SGLT-2抑制剂可以一敌百，
小大由之——年龄相关疾病的治愈
衰老过程不仅会加速细胞、器官的代谢水平下降，同时也提高年龄性相关疾病风险。经长期的实验研究验证，SGLT-2抑制剂可抑制肾系膜扩张，通过减少重吸收的葡萄糖从而缓解细胞炎症、氧化应激效应和肾脏中的内质网（ER）应激，通过一种类CR途径，使衰老的肾细胞恢复稳态，并提高细胞活性[4]。
图注：SGLT-2抑制剂对多器官系统具有多效性作用
小至可使患者体重减轻1.7-2 kg，治疗高血压，其中收缩压和舒张压同对照相比分别降低4 mm Hg和1.6 mm Hg，并降低血清尿酸含量，改善非酒精性肝炎病情[10]。大到抑制肝纤维化和肝细胞癌的发展，对肝癌起到有效治疗[11]，并可通过AMPK/mTOR通路诱导乳腺癌细胞生长停滞，实现乳腺癌的介入治疗[12]。
图注：采用免疫组化法检测邻近正常组织和乳腺癌组织中SGLT-2抑制剂的表达
一项有关心脑血管疾病的死亡风险报道，统计了2012年1月1日至2020年11月31日所有的临床数据，研究发现SGLT-2抑制剂可显著降低心血管疾病、心肌梗死和心衰等疾病的死亡率，并延长患者寿命[13]。
表注：SGLT-2抑制剂治疗后患病率和死亡率
表注：SGLT-2抑制剂治疗前后患者平均年龄
更为有趣的是，这SGLT-2抑制剂似乎还会看人下菜碟，综合分析表明介入治疗后男性的患病和死亡概率均显著低于女性，然而关于性别方面的治疗差异目前未有相关研究证明，因此仍需待进一步考察。
抗衰类成分衡短论长，
SGLT-2抑制剂的安全评估
在临床实践中，二甲双胍不能像SGLT-2抑制剂一样复制CR的分子和代谢途径；雷帕霉素因免疫抑制的不良反应又阻碍其成为广泛的临床应用；白藜芦醇缺乏针对死亡率的研究报告，且无法发挥药理作用。而与这些盛名在外的抗衰干预成分相比，SGLT-2抑制剂可显著降低疾病风险和死亡率，使机体进入营养缺乏状态，促进细胞修复机制，延长细胞周期。
一项世界级安全评估以70岁以上的2型糖尿病患者为研究对象，进行为期1年的SGLT-2抑制剂治疗，结果显示，仅有7%的患者因药物不耐受而停止治疗，不良事件出现的风险指数极低，从而评价其具有总体安全性[14]。至此，SGLT-2抑制剂通过出色的抑炎能力和抗衰潜力，为我们展现出极高的使用安全性和适用广泛性。
不过，其在应用过程中并非百利而无一害，据临床数据统计，使用过量的SGLT-2抑制剂在对患者的治疗过程中，曾发生酮酸中毒、尿路感染和急性肾损伤等状况[15]。然而瑕不掩瑜，只要对SGLT-2抑制剂的使用量和使用时间控制准确，一般不会对人体造成危害作用。
道阻且长，行则将至
我们这位新晋抗衰药物状元郎，还应在初步发现其具有细胞抗衰和延寿方面潜力的基础上，加强对抗衰老的分子学机制分析，期待能在抗衰延寿领域继续建树，届时不知各位小伙伴能否捂好自己的钱包啦。
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1] Ameya S. K, Sandra A, David M. B, et al.(2022). Geroscience-guided repurposing of FDA-approved drugs to target aging: A proposed process and prioritization, Aging cell, 21(4), e13596. https://doi.org/10.1111/acel.13596
[2] Maria R R, Irene D M, Rita P, et al.(2022). Cognitive impairment and type 2 diabetes mellitus: Focus of SGLT2 inhibitors treatment, Pharmacological Research, 176, 106062. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106062
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[5] Sai K D Priya B, Yasoma K.(2017). Weerasekara, Nutrition modulation of human aging: The calorie restriction paradigm, Molecular and Cellular Endocrinology, 455, 148-157. https://doi.org/10.1016/j.mce.2017.04.011
[6] Ji W, Zhao M, Wang M, Yan W, Liu Y, Ren S, et al.(2017). Effects of canagliflozin on weight loss in high-fat diet-induced obese mice, PLoS One, 12(6), e0179960. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179960 (2017)
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[8] Packer M.(2020). Cardioprotective effects of Sirtuin-1 and its downstream effectors: potential role in mediating the heart failure benefits of SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) inhibitors, Circ Heart Fail, 13(9), e007197. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007197
[9] Song C, Heping H, Shen Y, Jin S, Li D, Zhang A, et al.(2019). AMPK/p38/Nrf2 activation as a protective feedback to restrain oxidative stress and inflammation in microglia stimulated with sodium fluoride, Chemosphere, 244, 125495. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2019.125495
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