施贵宝布局双抗ADC，首付款8亿美元合作百利EGFR/HER3 ADC
对于百利天恒这家企业还是熟悉的，在别人还在做双抗之际，其已经在布局三抗、四抗了，等别人双抗已经上市，他开始布局双抗ADC了。让人好奇这家前身公司主要以中成药为主的创新公司的技术何来？成药性几何？究竟是技术超一流的创新黑马，还是勇割美韭的luckin？
——快 讯——
百利天恒12月12日公告，全资子公司SystImmune,Inc.与百时美施贵宝就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议。BL-B01D1是一款潜在的同类首创EGFR/HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）。根据合作协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。
SystImmune将通过其关联公司独家负责BL-B01D1在中国大陆的开发、商业化以及在中国大陆的生产，并负责生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。BMS将独家负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化。合作协议生效后，BMS将向SystImmune支付8亿美元的首付款，和最高可达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达84亿美元。合作协议中所约定的里程碑付款需要满足一定的条件，最终里程碑付款尚存在不确定性。
BL-B01D1由SystImmune专有的双特异性抗体和含有稳定、可裂解连接体和拓扑异构酶抑制剂的有效载荷组成，靶向EGFR与HER3，该药物目前正在全球多中心1期研究（BL-B01D1-LUNG101）中评估其在转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和疗效。
对于百利天恒这家企业还是熟悉的，在别人还在做双抗之际，其已经在布局三抗、四抗了，等别人双抗已经上市，他开始布局双抗ADC了。
究竟是技术超一流的创新黑马，还是勇割美韭的luckin？首先看下HER3这个靶点为何可以搭配EGFR靶点。
——HER3成药困难性——
HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名，也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗，且基于HER2靶点的ADC药物研发，也是当下竞争异常激烈的方向。
HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路
值得一提的是，
HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。
另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [2]。基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。
靶向HER3的抗肿瘤设计理论 靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢。主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker，进而给药物研发带来非常大的困扰。
HER3单抗
抗体领域最具代表性的是ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab，临床前数据优异，目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验（CRESTONE, NCT04383210）。Seribantumab是一种全人源IgG2单克隆抗体。临床前实验表明，Seribantumab阻止了携带NRG1基因融合细胞中
HER3
信号的激活，并破坏了整个ERBB家族信号通路的稳定性，包括HER2、
EGFR
和HER4的激活。
HER3 ADC
2023年10月12日 - 苏州宜联生物医药有限公司（“宜联生物”），一家临床阶段生物制药公司，今日宣布已与新一代免疫治疗公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）达成战略合作和全球许可协议，BioNTech正在开创针对癌症和其他重症疾病的新疗法。双方将合作开发靶向HER3 ADC。
根据协议条款，宜联生物将授予BioNTech其所拥有的一款ADC产品在全球范围内（不包括中国内地、香港和澳门）开发、制造和商业化的独家权利。BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。该协议的完成将受制于常规交易达成条件，包括根据哈特-斯科特-罗丁诺（“HSR”）反垄断改进法案的批准。相关链接
掌握核心科技丨从科伦走出的ADC研发团队创建的宜联生物
EGFR靶点已经非常成熟，但耐药率高的问题始终推动EGFR靶点相关药物的研发进展。
23ESMO丨EGFR/cMET双抗研究梳理，国内申报上市
从双抗到ADC都有布局。
EGFR/c-Met ADC
2023年3 月 9 日，据 CDE 官网显示，阿斯利康 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 国内申报临床（受理号：JXSL2300048）。
AZD9592
为阿斯利康基于自有 ADC 平台开发的一款 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 药物 ，而非外部合作，采用新型拓扑异构酶1载荷，旨在解决奥希替尼耐药问题。 该药在临床验证的 DuetMab 单价双特异性 IgG 平台的基础上构建，并通过专有的拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）载荷 AZ14170132 与可裂解 linker 结合。相较于 EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力（＞15 倍），这样设计的目的是降低由 EGFR 驱动的正常组织毒性。据 Insight 数据库显示，该药当前已经处于 I 期临床研究中。
截图来自：AZ 22Q3 财报 PPT
综上所述，EGFR/HER3 双抗ADC的靶点选择，真的有期合理性。施贵宝一项以稳健著称，这次这么大手笔预付款合作国内企业的创新子公司，会持续跟进相关信息的披露。
