NEJM丨KRAS抑制剂治疗晚期胰腺癌的I/II期研究

对于有着“癌王”之称的胰腺导管腺癌，鉴于既往的文献资料整理，一定是多种治疗手段联合治疗探索的方式，同时，针对特定靶点突变细分人群的治疗，也是方向之一。KRAS p.G12C突变，以及BRCA突变，都是胰腺癌领域的罕见突变，但却迎来了新突破，会持续追踪最新前沿进展。

——KRAS G12C抑制剂——

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。

肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率

尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是“不可成药的”。而随着KRAS p.G12C药物——Sotorasib的上市，逐渐敲开了一道门缝。

——Sotorasib在肺癌领域的适应症——

Sotorasib是一款安进公司研发的KRAS p.G12C药物，主要获批适应症都聚焦于KRAS p.G12C突变率更高的肺癌领域：

• 2021年5月28日，美国FDA加速批准安进公司研发的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，药品编码：AMG-510）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。

• 2021年1月12日，百济神州与安进合作的靶向KRAS p.G12C药物AMG510（Sotorasib）被NMPA纳入“拟突破性治疗药物品种”。

• 2020年12月，FDA已授予AMG 510突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

本文主要聚焦Sotorasib在胰腺癌领域的研究进展。

——Sotorasib在胰腺癌领域的探索——

研究背景：

• KRAS p.G12C突变发生在大约1-2%的胰腺癌中；

• KRAS G12C抑制剂索托拉西布在既往经过治疗的KRAS p.G12C-突变胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。

  
  

研究方法：

• 研究者进行了一项单臂I/II期试验（NCT03600883），以评估索托拉西布治疗KRAS p.G12C-突变胰腺癌患者的安全性和有效性，这些患者之前接受过至少一次全身治疗。第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量；在第2阶段，患者每天口服一次剂量为960 mg的索托拉西布。第2阶段的主要终点是集中确认的客观反应（定义为完全或部分反应）；

• 在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存率和总生存率、安全性。

研究结果：

• 第1期和第2期的合并人群由38名患者组成，所有患者在入组时都患有转移性疾病，并且之前接受过化疗；

• 患者之前接受过2线（范围为1至8）的治疗；

• 在试验中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有确认的客观反应（21%；95%置信区间[CI]，10至37），中位无进展生存期为4.0个月（95%CI，2.8至5.6），中位总生存期为6.9个月（95%CI，5.0至9.1）；

  
  

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• 6名患者（16%）出现3级不良事件，没有与治疗相关的不良事件是致命的或导致治疗中断。

研究结论：

• 索托拉西布显示出一定的抗肿瘤活性，并且在先前接受过治疗的KRAS p.G12C-突变型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。
  

延申阅读

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参考文献

Strickler JH, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2208470. Epub ahead of print. PMID: 36546651.