2018年7月7日，我们走进了影院，想看看这部在豆瓣评分为满分的电影是怎样让人爆笑，又是怎样让人流泪的。从走进观影厅的那一刻，就感受到了这部“爆款”电影《我不是药神》的魅力，可以说是座无虚席。

【关于影片】

故事讲述了一名卖印度神油的个体户变成“格列宁”印度仿制药代购的人生经历。我想主人公程勇从靠代购变成暴发户到自己倒贴钱也要代购仿制药救众多慢性髓细胞白血病人（CML），一种幡然醒悟在他的心头，不能再昧着良心从病人的手中赚取代购药品的利润，哪怕他的小工厂倒闭了、自己被抓也要给这么多病人供药。而这种幡然醒悟是从他的朋友老吕无药可救、因病去世开始的。如果说这部电影的前半段是以徐峥和宁浩特有的小人物爆笑为主的话，那么从徐峥扮演的主人公程勇决定解散卖药团队的那一刻起，一种凝重甚至有些悲壮的氛围弥漫在后半段的剧情里。

作为观众，可以为程勇在卖印度神油、去印度打通代购药渠道等过程中闹出的种种笑话而开怀大笑，也可以为程勇和他的团队暴打假药骗子张长林而拍手称快，更可以为程勇和团队决定再次代购药被抓而感慨。这些剧情和我们身边的人和事产生了一些共鸣，让整部电影和程勇跌宕起伏的这番经历更加贴近生活、贴近现实。

电影的尾声，一位老太太说出了很多病人和病人家庭的心声：“谁家没有个病人呢？这个药是不是假药，我们还不知道吗？高价药我吃不起了，已经吃垮了一个家。你能保证一辈子不得病？我想活着，行吗？”“我想活着，行吗？”短短几个字，却透露出白血病人想活下去的信心和对现实高价药的无奈。程勇也正是看到了好友的离去、众多病人想活下去的勇气，才又一次铤而走险地去代购印度仿制药。自己贴钱去做他认为对的事情。但终归被法院认定为走私罪，判处有期徒刑5年。当他被判入狱时，坐在警车里，看着马路上众多病友为他送行，其中也包括已经去世的两位好友。程勇落下了眼泪，此时的心情应该是五味杂陈的，但也会因为救过那么多的人而稍感安慰吧。

当他出狱后，接他的是公安局的亲戚，也就是他的妹夫。他妹夫告诉他现在所谓的高价药，很多都已经纳入医保了。他微微点了点头，仿佛心中的一块石头终于落地了。这种略带讽刺意味的画面着实让人觉得在这个小人物身上发生了很多意料之外却又十分合理的故事。

影片之所以能够收到轰动，正源于程勇这个小人物就是一个普通人，普通的就像是你我的邻居一样，他也有他的苦恼、迷茫，也有他的喜悦和梦想。这也许就是影片所要告诉给观众的吧。

【关于格列宁，不对，是格列卫】

电影《我不是药神》里治疗慢性白血病的虚构药“格列宁”，实际上是格列卫，也就是伊马替尼，是由瑞士诺华公司研制销售的。

出于对“格列宁”，也就是格列卫的好奇，我打开了网站，想了解一下它究竟是什么样的药，又是怎么创造抗击癌症奇迹的。当看完有关它的相关资料后，我的心里很受触动。

癌症与染色体

100多年前，当时的科学家们对癌症知之甚少，主流学界也简单地把癌症归因于病毒感染或是环境因素。但一名叫做西奥多·勃法瑞（Theodor Boveri）的科学家却不这么看。在动物实验中，一些生理学家发现有丝分裂的异常，会让海胆出现类似于癌症发作的现象。基于这些观察，西奥多也提出了几个假设：

• 肿瘤细胞的遗传物质也许不稳定

• 肿瘤可能是从单个癌细胞发育而来

• 染色体异常使肿瘤细胞的生长失控

导致肿瘤的遗传变化发生在比染色体更小的尺度上，所以我们无法通过显微镜观察

以目前对癌症的理解，我们不难发现，西奥多百年前的假设竟如此富有前瞻性。但他的灵光一闪实在太过超前了——限于科研能力的局限，直到1921年，科学家们还相信人类的基因组里有48条染色体。可以想象，西奥多那不合时宜的天才想法，注定无法得到时代的验证与认可。

几十年后，随着细胞遗传学的兴起，科学家们方才意识到，染色体也许和疾病也有着关联：他们发现，罹患唐氏综合症的患者有3条21号染色体，而特纳氏综合症的患者，其X染色体会出现部分或完全的缺失。这些病例清楚地证明染色体异常会导致疾病，那癌症是否也是染色体异常的后果呢？

起初，科学家们并没有达成共识。以白血病为例，一些肿瘤学家只是粗略地对它们进行了分析，然后宣布未能找到任何特殊的染色体异常。在1960年，当时一位著名的学者更是在大量分析后断言，在绝大部分的人类肿瘤细胞中，染色体都是正常的。

然而，同年刊登在《科学》杂志上的一篇论文，却给癌症研究领域带来了一场地震。

彼得也想探明染色体与血液癌症之间的关系。和当时的许多研究人员不同，他决定用一种新颖的染色技术标记染色体，好更清楚地看清它们的结构——细胞先在玻璃片上生长到一定阶段，再被泡在水中涨裂。随后，渗入细胞的姬姆萨染液（Giemsa Staining）能使染色体从细胞中显现出来。

“当时我对染色体一窍不通，”彼得在多年后的一次采访中回答为何要观察染色体：“我只是觉得不该把它们弃之一旁。”

人类历史的进程，总会在不经意下得到推动。彼得的好奇心很快带来了收获。没过多久，他与研究生一起发现了一个有趣的现象：在慢性骨髓性白血病（CML）患者的癌细胞中，第22号染色体明显要更短。

研究人员们敏锐地意识到，这个染色体异常，或许就是此类慢性白血病的潜在病因。后续研究中，研究人员们进一步观察了7名白血病患者的染色体，每一名都带有短小的22号染色体。在接下来的几年中，彼得和他的同事们接连发表多篇论文，向全世界宣告他们的发现。

“每一个典型的病例，每一个细胞都带有这个变异，”彼得说道：“对我来说，这意味着两点。首先，这个遗传变异对这一类型的癌症发作至关重要；其次，这些肿瘤确实是从发生变异的单个细胞生长而来。”

整个癌症研究领域为之震动！为了表彰宾夕法尼亚大学做出的这一重要发现，患者体内异常的22号染色体也被命名为“费城染色体”。2016年的圣诞节次日，88岁的彼得迎来了生命的终点。在费城近郊出生，也在费城近郊辞世。因为彼得，那座离他只有几十英里的城，永远在人类的抗癌史上留下了自己的名字。

寻找致癌的原因

费城染色体的发现是白血病研究领域的一个重要突破，但却不是终点。相反，它连新药研发道路上迈出的第一步都算不上。光靠染色体异常这一现象，我们依然不知道背后的致病机理。如果我们连疾病的根源都没搞清，又要如何去治疗它呢？

1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授在彼得的发现基础上，又前进了一层。她的团队发现，费城染色体之所以短，是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换，让22号染色体短上那么一截。她敏锐地指出，这个特殊的易位背后，一定存在着某种特殊的致癌机理。

为了找到这个致癌机理，我们又等待了10年的时间。1983年，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们发现，由于两条染色体之间发生的交错易位，9号染色体上的Abl基因，恰好与22号染色体上的BCR基因连到了一块，产生了一条BCR-Abl融合基因。这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶。对常规酪氨酸激酶而言，它们的活性受到了严格的控制，不会突然失控；但BCR-Abl蛋白则不同。它不受其他分子的控制，一直处于活跃状态。这就好像是细胞锁死了油门，导致不受控的细胞分裂，引起癌症。

当研究人员们将融合基因导入小鼠的体内后，小鼠果然出现了致命的白血病症状。这个发现也最终证实，BCR与Abl两条基因的融合，是此类白血病的根本原因。而这一发现距离彼得在1960年发表的论文，已经过去了整整30年。直到这一刻，人类才从未知的领域中探索到了足够多的新知，准备迎接新药研发的挑战。

新药研发的漫漫长路

在上世纪80年代末，Ciba?Geigy公司（现属于诺华集团）的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，研究人员们发现一种2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。尽管这种衍生物的特异性较差，无法直接用于治疗，但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。

在这个化合物的基础上，研究人员们做了一系列的合成尝试，不断优化这一分子的特性：在嘧啶的3号位上添加的吡啶基团能增加其在细胞内的活性；苯环上添加的苯甲酰胺基团能增强对酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺基苯环6号位的修饰进一步增强了对酪氨酸激酶的抑制；N-甲基哌嗪的侧链添加则极大地改善了这个分子的溶解度，使得口服用药成为可能。

经过一系列的设计与修饰，这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达BCR-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。研究人员相信是时候将它推进到下一阶段了。这款分子的代号是CGP57148B，后来有了一个更为响亮的名字——伊马替尼（imatinib）。

在小鼠实验中，研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量。这些小鼠接受了为期11天的治疗，每天使用3次药物。无论是腹腔给药（每公斤体重使用50mg），还是口服给药（每公斤体重使用160mg），在治疗的48个小时后，癌症都得到了明显的控制。在治疗后的第八天，所有经过治疗的小鼠，症状都消失了。有三分之二（8/12）的小鼠在接下来的200天里，都没有出现疾病复发。这些积极数据，也终于将伊马替尼带到了人体试验的门前。

奇迹般的药物

1998年6月，伊马替尼迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。在这项1期临床试验中，研究人员们的主要目的，是寻找最大耐受剂量，探索这款药物的安全性。研究招募了一群经过治疗，但病情依旧严重的患者，并让他们接受每日伊马替尼的口服疗法。研究表明该药物不但耐受良好，而且有着堪称奇迹般的疗效：接受300mg剂量的54名患者中，有53名出现了血液学上的完全缓解（complete hematologic responses，CHR）。

这一可喜的结果，迅速将伊马替尼带往了2期临床试验。1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。更为可喜的是，这些疗效看来相当持久：在治疗的一年半后，患者的无进展生存率依然达到了89.2%。基于其出色的治疗效果，美国FDA在2期临床试验后，就加速批准这款新药问世，治疗慢性骨髓性白血病。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。获批之后，研究人员们完成了3期临床试验的工作。相比标准疗法，它在所有指标上都彰显出了显著的疗效。

从某种意义上说，格列卫是一个不折不扣的奇迹。这不仅因为它不可思议的疗效，还因为它的成功难以复制。与其他癌症不同，慢性骨髓性白血病有着单一的病因。因此，仅仅是一款靶向药物，就能起到极好的效果。但即便如此，从费城染色体的发现，到美国FDA的加速批准，中间依旧间隔了41年。新药研发之不易，由此也可见一斑。

目前，格列卫可以在多种癌症治疗中使用的一种酪氨酸激酶抑制剂，最显著的疗效是对费城染色体易位的慢性骨髓性白血病。对于慢性骨髓性白血病，位于第 9 和22对染色体各自断裂一小段互换连接，造成骨髓细胞功能出现异常，大量制造不正常的白血球，转位的染色体又称为“费城染色体”异常。而伊马替尼可以有效地抑制费城染色体基因，使得磷酸化反应无法被催化，导致染色体的功能丧失，抑制不正常的白血球增生。伊马替尼可与酪氨酸激酶活性位置结合，并阻止其活动。

格列卫及有类似的行动机制的相关药物的开发，慢性粒细胞白血病患者五年生存率提高近一倍，从1993年的31％，提高到2009年的59％(格列卫于2001年由美国食品药品监督管理局FDA批准)。相比老药物伊马替尼有一个相对良性的副作用，让很多患者过上正常的生活。伊马替尼治疗患有胃肠道基质肿瘤平均存活接近5年。

伊马替尼使慢性颗粒性细胞白血病患者的十年生存率从以前的不到50%，增加到了现在的90%左右，并且绝大多数患者可以正常工作和生活。

医师们常抱怨说，伊马替尼的成本过高。在美国，该活性成分的专利保护在2015年1月4日到期，而主要成分的β晶型的专利保护将于2019年5月23日到期。

而在印度的在2013年最高法院的裁决驳回其专利保护，这立即成为当时的国际头条新闻。印度病患可购买廉价的伊马替尼，也造成世界各地患者私自向印度网购伊马替尼。

伊马替尼是人类历史上第一个成功研制的小分子靶向药物。伊马替尼的开发者布莱恩·德鲁克尔、尼古拉斯·莱登获得了2009年美国拉斯克奖和2012年日本国际奖。

另外，伊马替尼对于胃肠道间质瘤的治疗也有显著效果。2002年美国FDA首次批准用于晚期GIST患者。在2012年2月1日，伊马替尼被批准用于手术切除后KIT阳性肿瘤，以帮助防止复发。这种药物还批准用在不能手术切除的KIT阳性的GIST肿瘤。

【关于瑞士诺华公司的申诉】

伊马替尼在治疗慢性粒细胞性白血病的每年花费约32,000到98,000美元；治疗胃肠道基质肿瘤每年需花费64,800。

1998年，瑞士诺华公司在印度为伊马替尼的专利权提出了诉讼，当时印度已同意加入世界贸易组织 (WTO)，并应由与贸易有关的知识产权协定 (TRIPS)协议下的全球知识产权标准做为约束。它打了七年有争议的法律战，并采取了所有的方式，各种的情况下向印度最高法院抗辩。

根据印度专利法，2005年之前，印度只对药物制造方法授予专利，而对药物本身的化学成分并不授予专利。因此，在其他国家取得专利的药物，印度公司可以通过其他生产方法生产较便宜的仿制版本。

根据世界贸易组织知识产权的有关条款，从2005年1月1日起，作为WTO成员国的印度应该结束过渡期，修改专利法，并开始给药品的化学成分授予专利。

印度专利法修改后，诺华公司生产的抗癌药格列卫在印度提出专利申请。然而，印度专利局于2006年1月拒绝了诺华的申请，理由是此药为“已知物质的新形式”。 2006年5月，诺华就印度专利局的决议，向印度高等法院提出诉状，并对印度专利法提出异议，认为印度专利法违反了WTO知识产权的相关规定。

根据印度制药公司Cipla 的报告，1998年该公司仿制生产的三种外国专利药的复合制剂，在3年内5次降价，成为南非、巴西、泰国等国进口药品的主要来源。目前，美国上市的17种抗艾滋病药品，均已被该公司仿制。

诺华的申诉

此案在发达国家也引起了高度关注。 2007年1月23日，为了观察此案对国际社会的影响，欧洲议会就诺华诉印度政府一案举行听证会。来自不同政党的欧洲议会议员、诺华公司驻欧盟代表、欧洲仿制药企业联盟代表、国际医疗人道救援组织无国界医生、国际乐施会等组织的代表共40余人参加了听证。 

听证会上，诺华提出自己的申诉理由，认为这是一个知识产权保护的问题，而不是药物可及性的问题。诺华可以通过捐赠使患者得到格列卫。事实上，印度国内，在捐赠项目范围中的慢粒白血病患者，已经有99%的人获得了免费的格列卫。诺华的捐赠项目已经为超过6600名印度患者和全球80个国家的19000名患者提供了免费的格列卫。

国际专利法，允许一国在特殊情况下实行专利强制许可 (Compulsory license)，对这种药品进行仿制。印度2013年最高法院维持了印度专利局拒绝专利申请。

【后  记】

综上所述，从意外地发现慢性白血病病人的22号染色体短于其他染色体，到“费城染色体”的命名，再到伊马替尼成功研发并销售。正如树上的苹果砸到了牛顿的头上，也正如伦琴在无意中发现了X射线。很多意外的发现与惊喜可能会改变历史的车轮和人类发展的轨迹。可以说，这些发现来源于千百次的实践，人类的进步正是一步步对宇宙的探索而发展到今天这个程度的。“不积跬步无以至千里”这条至理名言用在一个个科学发现上毫不为过。

写到这里，我不禁想问问，我们人类来自于大自然，那么人类的使命是什么？人类的存在对于浩渺的宇宙而言，意义究竟在哪里呢？也许医者仁心就是人类的使命之一吧。

本文为原创，有部分内容和数据引自《格列卫诞生记：难以复制的抗癌奇迹》一文。

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