PARPi联合ICIs治疗胰腺癌丨合成致死与免疫检查点的双向协同
——前 言——
胰腺导管腺癌（PDAC）发病率不断上升，5年总生存率一直较低，亟待新的系统治疗手段的出现。免疫治疗在实体肿瘤中显示出良好的优势，但迄今为止，免疫单药治疗，在PDAC的应用一直令人失望。免疫联合放化疗初步数据显示出良好的应用前景。而随着精准肿瘤治疗理念的普及，聚焦不同分子分型胰腺癌患者的免疫联合靶向治疗药物，逐步也成为当下胰腺癌领域的研发热点。本文聚焦2022年7月刊登在Lancet Oncology（IF=54.433）的文章：尼拉帕利联合纳武利尤单抗或尼拉帕利联合伊匹木单抗用于铂敏感晚期胰腺癌的Ib/II期研究（Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial ）。探寻PARPi联合ICIs的协同抗肿瘤效果。
——PDAC的免疫抑制特征——
胰腺导管腺癌（PDAC）发病率不断上升，5年总生存率一直较低，亟待新的系统治疗手段的出现。免疫治疗在实体肿瘤中显示出良好的优势，但迄今为止，免疫治疗，在PDAC的应用一直令人失望。已有几项有希望的临床前研究，但将其转化为临床研究仍然具有较大挑战性。这可能与PDAC复杂的免疫抑制肿瘤微环境的密切相关。
PDAC的固有免疫特性和高度免疫抑制肿瘤微环境
胰腺癌的固有免疫特性和高度免疫抑制肿瘤微环境以及胰腺癌的高度结缔组织特征，必然导致胰腺癌的治疗应该遵循多靶点、多途径联合治疗的方案。而近年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的Parp抑制剂，在胰腺癌领域，也迎来曙光。
虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%～7%，但有所突破已实属不易。
——研究试验解读——
试验设计
入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的铂类药物治疗后并未进展，即没有铂耐药。
按照1:1分组，分别接受尼拉帕利200mg/day/cycle，伊匹木单抗 3mg/kg IV 4 cycle， cycle=21 day（N=45）；尼拉帕利200mg/day/cycle，纳武利尤单抗 480mg IV / cycle， cycle=28 day（N=45）。
治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相关性。
研究设计
结果
在2018年2月7日至2021 10月5日期间，91名患者被纳入研究，并被随机分为尼拉帕利加nivolumab组（n=46）或尼拉帕利+ipilimumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗=44；尼拉帕利+伊普利单抗=40）。
中位随访时间为23.0个月（IQR 15.0–31.5）。尼拉帕利加nivolumab组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3–32.9；p=0.0002，而无效假设为44%）；尼拉帕利加ipilimumab组中，6个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9；p=0.045）。
尼拉帕利加nivolumab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipilimumab组，45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或更严重的治疗相关不良事件。
尼拉帕利加nivolumab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（在4例[8%]患者中）、贫血（2例[4%]）和血小板减少症（2例[4%]），而在尼拉帕利加ipilimumab组：疲劳（6例[14%），贫血（5例[11%），高血压（4例[9]）。没有治疗相关死亡。
有效性数据
创新点
相比既往研究，本研究的优势在于扩大了应用人群，没有DDR突变的患者也能获益，且尼拉帕利联合伊匹木单抗疗效优于尼拉帕利联合纳武利尤单抗，不良反应可以接受，为临床应用提供了参考。
接下来，我们整理下合成致死理论的优秀产品PARPi及其机制。
——合成致死理论——
合成致死（Synthetic lethality）理论由来已久，通俗来讲，指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年，美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡。1946年，西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死“概念，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。
科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合，如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B，使两者都失活，而健康的体细胞因为有正常的基因A，能够保证正常的生理功能的表达，不会受到药物的伤害，从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞。
基于合成致死原理的肿瘤治疗
原理很简单，但难点相信大家也能想得到。没有技术的突破，你很难找到合适的成对存在的合成致死基因。犹如好的逗哏必须得有好的捧哏才能合演一场成功的相声。突破在于PARP与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇，促进了PARP抑制剂的成功商业化上市，并在卵巢癌领域获得巨大成功，由此开启了基于“合成致死”理论进行药物开发的热潮。最成功的产品当然是PARP抑制剂。
——PARP抑制剂——
PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，包括BRCA1及BRCA2。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加，从而显著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症（胰腺癌、子宫内膜癌、腹膜癌及宫颈癌等）的风险。在人体内，BRCA可与PARP共同作用于同源重组（HR）修复通路，这种双保险组合，可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞，BRCA基因会突变，此时，人类如若开发出能够抑制PARP的药物，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。特别是对于携带BRCA突变的肿瘤细胞，理论上对PARP抑制剂的敏感度会更高。
BRCA和PARP的合成致死示意图
目前，已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利，将这几款PARPi在卵巢癌领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下：
来源：NMPA、FDA、各公司官网
目前，奥拉帕利和尼拉帕利的适应症已经进入国家医保乙类目录，更好的惠及卵巢癌患者。国内PARP抑制剂竞争日显白热化，也足见基于合成致死原理进行研发的抗肿瘤药物的威力，也期望能够在其他的靶点上，如WEE1和TP53，重塑PARPi的辉煌。
