两项默沙东免疫抑制剂帕博丽珠单抗联合卫材乐伐替尼III期临床试验 未能提高患者生存率

本周五，2023年4月7日公布的两项III期临床试验结果显示，默沙东的帕博丽珠单抗（pembrolizumab）联合卫材的乐伐替尼（Lenvima），用于2种晚期难治性肿瘤，未能提高患者生存率。

LEAP-003：默沙东和卫材宣布终止LEAP-003 III期临床试验，该试验评估帕博丽珠单抗联合乐伐替尼用于成人不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗。这一决定基于中期数据分析，并确定与帕博丽珠单抗单药相比，双药联合并未改善患者总生存期（OS），OS也是该临床试验两个主要研究终点之一。前期的中期分析显示，与帕博丽珠单抗加安慰剂组相比，帕博丽珠单抗+乐伐替尼组统计学上显著改善该试验的另一个主要研究终点无进展生存期（PFS）。

LEAP-017：帕博丽珠单抗联合乐伐替尼，在治疗不可切除和转移性结直肠癌III期临床试验LEAP-017评估中，未达到主要研究终点OS，患者微卫星稳定或无错配修复蛋白缺陷，且疾病进展或对前期治疗不耐受。与标准护理相比，帕博丽珠单抗联合乐伐替尼有改善OS的趋势，然而其统计学意义不显著。

关于LEAP

默沙东和卫材的合作始于2015年，当时两家公司签署了一项临床试验合作协议，以评估前者的抗PD-1治疗与后者的RTK抑制剂联合用于多种肿瘤的效果。

此后，该联合用药在两个癌种获得了监管批准：2019年9月获批于子宫内膜癌、2021年8月获批肾细胞癌。

2020年7月，美国FDA拒绝了帕博丽珠单抗联合乐伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的加速批准。默沙东和卫材基于Ib期KEYNOTE-524/Study 116试验数据寻求监管批准。尽管如此，监管机构认为这些数据不足以证明相比当前标准治疗，联合治疗有显著优势。

随后两家公司寄希望于LEAP-002 III期试验，这是一项良好对照的研究，评估帕博丽珠单抗联合乐伐替尼作为晚期肝细胞癌一线治疗选择。2022年8月，两家公司报告称，LEAP-002没有达到OS和PFS两个主要研究终点。

在LEAP-003和LEAP-017试验中，KEYTRUDA联合替尼的安全性与之前报道的联合用药数据一致。目前正在对这些研究的数据进行全面评估，包括预先计划的关键亚组分析。

“感谢参与临床研究的所有研究人员、患者及其家属，我们将继续评估帕博丽珠单抗联合乐伐替尼用于其他癌种的治疗效果。我们将继续努力在现有治疗的基础上，帮助尽可能多的癌症患者，”默沙东实验室全球临床开发副总裁Gregory Lubiniecki博士表示。

卫材肿瘤业务临床研究副总裁Corina Dutcus博士说：“通过LEAP-003和LEAP-017试验，我们希望帮助改善两种难治晚期癌症（黑色素瘤和结直肠癌）患者预后。”“尽管研究结果未达预期，但这两项研究的结果有助于我们了解帕博丽珠单抗和乐伐替尼，并将继续评估其在LEAP项目中正在进行的试验中的潜力。”

帕博丽珠单抗联合乐伐替尼在美国、欧盟、日本和其他国家获批用于晚期肾细胞癌（RCC）和某些类型晚期子宫内膜癌。乐伐替尼在欧盟以KISPLYX®的名称销售，用于晚期肾细胞癌。LEAP-003和LEAP-017试验结果不会影响帕博丽珠单抗联合乐伐替尼的当前批准适应症。默沙东和卫材正在通过LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）临床项目研究帕博丽珠单抗联合乐伐替尼治疗多种肿瘤类型，包括但不限于子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、胃癌和食管癌，共10余项临床试验。

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参考资料

1.      Merck and Eisai Provide Update on Phase 3 Trials of KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LENVIMA® (lenvatinib) In Certain Patients With Advanced Melanoma (LEAP-003) and Metastatic Colorectal Cancer (LEAP-017) - Merck.com

2.      Merck/Eisai Drops Melanoma Program for Keytruda-Lenvima Combo After Phase III Fail | BioSpace