获得FDA认证的程序

作者：五祥检测小瞿

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来源：LOFTER

对于原料药来说，通过 FDA 批准主要有两个阶段:一是 DMF 文件的登记，要求递交

的 DMF 文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的

描述。FDA 要为此文件保密，该文件是由

FDA 的药物评价及研究中心(Center for Druc

Evaluation and Research,CDER)来审核。二是当 DMF文件的登记已经完成，而且在美

国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA 官员对原料药物的生产厂家进行 GMP 符合

性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料

药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA 在现场检查的基础

上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。

其基本程序如下所示:

1.进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正

确的预测、分析和判断，选择好申请 FDA 批准的品种。

2.选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。
3.编写申请文件，原料药为 DMF 文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向 FDA

递交，取得 DMF 文件登记号。

4.FDA收到申请文件后，经初审合格后

发通知函给申请人，并发给一个登记号，说

明 DMF 文件持有人的责任和义务。

5.T厂按美国 cGMP的要求进行厂房，设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。

6,应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请,FDA 派官员到生产厂家按

照 FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的 DME文件进行检查，FDA 官员在生

产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向 FDA 报告检查结果。

7.FDA 审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药

品即获准直接进入美国市场。

8.生产厂家每年向 FDA 递交

一份 DMF 修改材料，一般情况下，每 2~3 年可能要接

受一次复查

FDA 现场检查

美国 GMP 的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的 GMP，即 cGMP，还有一

个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。美国 GMP 还具

有可追溯性和说明性，也正因如此，通常认为美国的 GMP 法规是世界上最为严格的。实

际上，FDA 对中国原料药厂家的要求虽然很严格，但并不像想象的那样苛刻。FDA 官员对现场检查是很严肃，但并很不挑剔。这正是许多的国内厂家通过了 FDA 批准的原因。

FDA检查官按原料药的生产工艺顺序从进厂接收原料到成品包装出厂的顺序来进行检

查，FDA 官员的检查既是全面的又是有重点的，通常对工艺过程中的一些关键步骤的操作

条件、方法及设备进行的验证(Validation)结果很重要。FDA认为生产工艺的验证是药

品质量得以保证的基本条件，凡未经

验证的工艺，原则上不能进行正式生产。对于一个新

产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产

工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行

验证。另外，生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料的入库、检验

及发放、质量控制及质量保证的操作及管理等都要有标准操作规程(SOP)

据 FDA 公布的初步统计结果，已向 FDA 提出申请的制药厂商及其接受现场检查的一

般情况如下:在向 FDA 提出申请的外国制药公司中，原料药公司近 70%;

再接受 FDA 的现场检查公司中，只有 17%没能一次性通过;

日本和印度接受检查的制药公司最多，仅日本就占16%;

意大利是现场检查通过率最高的国家，日本处于平均水平，

据统计中国厂家一次性通过 FDA 批准的比例

在 77%左右。

美国 FDA 的现场检查严格但不苛刻，只要认真准备，我国的企业完全有能力通过美国

的 GMP 现场检查并获得 FDA 批准,从而使自己的产品打入美国市场。当然,成功通过 FDA

的批准有赖于各方努力，也就是企业所具备的实力和扎实的工作，严谨科学的工作程序和

质量保证体系。

取得美国 FDA 登记号和通过现场检查的意义

在取得美国的 DMF 登记号和通过 FDA 的现场检查后，产品不仅取得了进入美国市场

的“通行证”， 而且由干 FDA 在医药业的权威性为世界各国所承认，它的批准也对干取得了进入整个国际市场有举足轻重的意义。中

国是最大的原料药生产国而美国则是最大的

原料药进口国。因此，美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。在

每年近 100 亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的 70%从外国进口，其中印度和

中国是主要的来源国。一经 FDA 认可，产品和生产厂家即可能在业内获得很广泛的声誉。

在国际市场上产品也常常因此而身价倍增。

但长期以来，国内众多医药生产企业因为没有

通过 FDA 的 GMP 认证，导致企业产品不能直接进口美国，而只能由代理商曲线进口美国。

同时在其它国际市场上产品价格也因此受到影响，这两方面都给企业造成了巨大的损失。

由于没有获得 FDA 的批准，虽然也有一些中国药品是通过代理商转口或经过改头换面间接

进入美国的，但绝大多数产品失去了堂堂正正进入美国主流市场的机会。比如说，911 之

后的环丙沙星大订单让德国拜耳公司取得，尽管我国有最大的生产能力，却因为没有提前

获得美国 FDA 的批准而坐失良机。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国的 GMP

认证已是大势所趋。

截止到 2002 年 10 月底，还在生效的有 FDA 颁发的登记号的 DMF 文件 4000 多个

(1940 年起)，其中我国从 1981 年开始有 130 多个原料药品和中间体进行了 DMF 文件登

记，占 3.3%。现在越来越多的企业已经意识到产品进入国际市场的重要性和必要性，开始

为产品进入欧美市场做了许多准备工作，并且有一些企业生产的产品在国际市场上已经具

有相当大的影响力，许多成功的原料药生产企业的经验也证明了，国内和国际市场齐头并

进是企业发展的必然趋势。
FDA 对医药原料药的控制

按照美国联邦法规(Code of Fede

ral Regulations)的要求任何进入美国市场的药品

都需要接受 FDA 有关法规的管制。FDA 对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品

的质量符合 USP 的标准，而且要实施对生产现场的 cGMP 符合性检查。cGMP 规范在美

国联邦法规的第 210 及第 211 条中有具体的规定。FDA 检查官是分地区的，国内各地区

检查也兼国外检查官，每个 FDA 的管辖区都有一个原料药生产厂家的名单，一般对药物生

产厂家每两年检查一次，由各辖区安排检查计划。

FDA 检查的主要内容

1 ) FDA 检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查。FDA 对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。

2)FDA 检查官对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视，其中包括原材料入库、

堆垛、标 记及标签、检验及发放的制度。

3 )原料药生产工艺范围极广，通常 FDA 官员重点检查生产关键中间体的第一次反应

的步骤，对于 非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。

4)FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过一艺验证的厂家，FDA

要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直

到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一

般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。

5 ) 对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶

罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的

清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。

6) 供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减
少批检验所需的成本。

7)FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用

水的要求比对原料药的要求更为严格。

8) 对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。

9 ) 对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制

及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。

10 )FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过

程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的

验证等均要求有完整的原始记录及整套的

批记录，FDA 官员在工厂检查要任意取样抽查批记

录，批记录的真实性与完整性能具体体

现工厂的 GMP 管理的水平。

11)生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、

电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA 均要求申报厂家在 DMF 文件中作

详细的描述。FDA 官员只择重点进行检查。

12 )凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、

仪器等均应制订校正

的规程及后

期并应有完整的校正记录。

13)FDA认为在原料药厂中没有比化验实验室的管理更为重要的了。在有些方面，

它对原料药比制剂更为重要。FDA 认为对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进

行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评估，在DMF中工厂应对此作出叙述。

14)FDA对工艺过程控制的要求是这些过程管制的分析，操作应由称职的人员采用

完整的分析仪器来进行。

15 )FDA要求原料药，特别是抗生素原料药有一个规定的有效期，并且有一套完整

的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在 DMF 中对此要加以描述，并提供实例及数据。