关中心（二）
前文加上本文，就算把关中心说的差不多了。思维导图在这，看不清楚的私聊我：zjf6977。
对于CRA来说，关中心涉及到的site的部门及相关的task大概有这几个方面：
1.机构（结题质控、尾款、人遗结题、SSR/CSR审核、资料归档）
2.伦理（结题）
3.GCP药房（IP回收）
4.科室（物资、尾款）
1.3 人遗结题
机构人遗结题是，近两年伴随着行业对人遗办越来越重视、部分site慢慢开展起来的、对涉及人遗的项目的结题时的要求。而且现在只是部分site才有这个流程，很多site仍未有人遗结题的相关要求，毕竟在人遗这块有国家人遗办在把关。
在做这块的话，首先要理解HGRAC的流程，以分中心的国合审批为例，组长单位/申办方在人遗办官网填写申请书，然后等科技部审批、下发人遗批件后，即可开始分中心PI承诺书签字，最后完成分中心承诺书的人遗备案后，即可在本中心进行人遗材料的相关操作。
河肿对于人遗结题的要求如下：
（人遗说明的模板放在最下面的link处里了，需要的自取，仅供参考）
所以在河肿进行人遗结题，除人遗自查声明外，还必须的几个附件材料：人遗申请书、申请书对应的人遗批件、本中心的承诺书和本中心备案成功的科技部截图（因为现在的科技部服务平台是从2019年开始使用的，所以如果项目开始时间为2019年或更早，那个时候还在采用邮件进行分中心备案的方式，所以分中心人遗备案证据就可以是邮件，而非科技部截图）。
将电子版人遗说明及SOP中要求的附件上传至CTMS-试验管理-机构文档备案处，然后由CRA/CRC线下将人遗说明纸质版（申办方盖章/PI签字）递交到对应的机构老师处。
机构老师可能会提出一些疑问，比如项目是否提交了人遗总结报告（有些site要求在递交结题前要完成HGRAC的总结报告的approval）、涉及的人遗类型、项目总共采集了多少例、本site采集了多少例、核对一下电子版的附件与人遗说明中的信息是否一致等等，核对完后机构老师即会在CTMS系统中点击文档备案成功并在会签表上签字，就算完成了人遗结题的全部步骤。
PS：如果在进行人遗自查的时候发现实际样本量超出已申报样本量等重大finding，建议先完成变更申请再进行site level的人遗结题。
1.4 CSR/SSR的审核/盖章
1.4.1 CSR的审核
现在部分site要求：项目组release出CSR之后，需要提交给site进行审核。
河肿的话，会要求申办方release出CSR之后，在CTMS提交EC结题时附上CSR摘要。另外，在结题时，要求CRA将之上传到试验结题-结题申请-结题报告提交处。
1.4.2.1 SSR的审核
CRA在draft完SSR后，由PM/DM/MM对SSR进行审核后，即可交site审核。各家site对SSR的要求，基本是大同小异，SN/机构对内容进行审核后，等待尾款结算完毕/资料归档完成后即可给SSR盖章。由于现在SSR不强制要求作为NDA的递交材料，所以申办方/site对SSR的要求也相应的降低了一些。
河肿审核SSR的流程，还是熟悉的质控管理-质控预约，质控类别选择小结表核对即可。
预约成功后，机构老师会要求在核对当日携带SSR及授权分工表、筛选入选表。
1.4.2.2 SSR的盖章
SSR内容核对完成后，需要等待关中心的最后一步——资料归档，资料归档审核无误后，CRA即可拿着SSR去找贺主任盖章，盖章完成后，申办方留存相关备份，放一份到ISF里一起归档即可。
1.5 资料归档
虽然资料归档放在了1.5，但是资料归档一般是作为关中心的最后一步：在完成其余所有关中心的任务之后，将ISF/SSF资料按照site要求的目录进行整理、装订，经由机构办相关老师确认无误后，由科室归档到机构资料室。
不过也有部分site将资料归档作为关中心操作的前序任务，这个就要具体情况具体分析了（瑞金：你直接报我身份证吧）。
河肿资料归档SOP如下：
将文件夹按照SOP要求整理完成后，CRA在CTMS上需要做两件事：
CRA在CTMS上进行结题申请-归档目录提交，根据实际情况填写归档目录。此处需要注意，每个section下是需要填写文件版本号/版本日期/文件份数的，CRA在整理文件时，记得顺便标记一下。以防后期CTMS填写归档目录时遗忘了。
除了需要在结题申请处进行提交，还需要在CTMS中预约归档：老规矩，还是质控预约，质控类别选归档预约
3.河肿在结题时，采用结题签认表来记录各方对于所负责板块的完成程度。会签表模板见CTMS-通知公告-临床试验项目归档工作指引。所以小伙伴在进行关中心相关操作时，记得每完成一步，都要找对应负责人在会签表上进行签字。这个表在归档的时候，是要给到机构办老师存档的。
（有些项目开展时间比较久，未授权科室质控员，所以会签表中的科室质控员条目下找不到对应负责人签字。想知道如何解决此问题的小伙伴，私聊我）
4.预约完成后，在资料归档当日，机构老师会先让CRA将机构文件夹和ISF合并，合并完成后，再开始归档审核。
至于一些小伙伴问到的，资料归档时，机构审核的重点。其实每家site，每个老师的审核重点都不太一样，不过重点就是这几个板块：
EC递交/批准的文件是否都存档于ISF；
方案等重要文件是否盖章、版本号/版本日期是否一致；
各section的文件份数是否与目录一致；
INV的资质文件是否完整、是否与DOA中一致；
至于IP文件和设备校准证书，河肿反而不是很关注，因为河肿的IP结题是由GCP 药房的老师单独负责的，而河肿会定期在CTMS/公邮上release相关的校准证书，甚至在归档目录中也明确了如果采用的仪器/设备都是河肿内部的，ISF是不用留存复印件的。
5.另外就是如果在资料归档时，项目组未release出CSR，那么就要case by case地根据各家site要求去讨论了。
至于文件全部签完字、页码完成，都是一些基础要求。
除此之外，机构会要求每个文件盒都尽量放满文件，以防止在长期存档过程中文件盒发生损坏。至于受试者夹子中的纸质病历是否要抽出，则要看项目组的是否在纸质病历中进行了源数据的相关修改，以及项目组的源数据协议中是如何规定的，这里不再细谈。虽然在河肿，纸质病历不是source，但是全都放进去肯定没错。
6.机构老师审核完资料后，等SSR盖章完成后，即可将资料存档于GCP资料室。也就是完成了site level的全部关中心任务。
2.1 伦理结题
伦理结题，顾名思义，就是在伦理办进行项目结题。部分site可能会要求进行伦理自查，然后才能进行伦理结题报告的递交。也有部分site要求没有那么严格，在确保项目所有受试者均出组/SAE均完成赔付等条件后，即可递交EC结题报告。以河肿为例，EC结题的流程如下：
确保所有受试者均已出组、所有安全性报告和PD报告已经上报、既往无未答复的伦理意见——预约EC自查——EC自查——EC结题报告
2.1.1 EC自查
官网及CTMS中已将伦理自查的预约方式、预约要求、流程要求等写的很清楚了。不再赘述了。
1）对于有纸质材料的项目，需要查对纸质伦理文件夹，主要是核对EC夹子中有无遗漏递交、EC递交信与递交材料的一致性；还有就是伦理老师会查看项目是否有SUSAR费用未打款，如有，会要求补款。
如涉及补款，需要完成此笔费用的发票开具，并将发票三件套复印件交给EC老师处，才算自查完成。
2）线上递交初始审查的（自2020/9/4日之后），只需要核对费用（自查邮件附上每笔费用的发票，入账通知，银行回执）。也就是只需要从预约到自查都可在线上完成。
处理完成EC自查发现的issue/SUSAR费用补款后，李老师会邮件告知EC自查已完成，可开始进行伦理结题报告的递交。
2.1.2 EC结题报告递交
一般site都会有一个EC结题报告的模板，但是河肿没有这个模板，而是以一个申请/报告表的页面来代替结题报告（也就是说，递交信中无需体现出结题报告等字样），此页面包括试验概况、受试者补偿的兑付情况、受试者损害的后续处理（如适用）三大部分。
如下为河肿最新更新的伦理递交的填写指南，很全面：
除了需要填写报告表，还需要上传的附件包括：CSR摘要、归档声明、递交信及其他（如适用）。
3.1 GCP药房结题
现在绝大多数医院都采用GCP药房进行临床试验的药品管理，也有一些医院还在使用科室药房管理试验药品，不过在药房结题的逻辑上大同小异。一般来说，在完成LPLV之后后，即可开始进行药品的回收以及GCP药房结题的操作。
河肿GCP药房结题流程如下：
可以看到，药房结题流程十分清晰，再次给河肿点赞。药品回收及清点，也都是CRA基本功，不再赘述。
1）PH会Cross-check库存表与处方单的张数的一致性
2）处方单、库存表等文件注意核对有无漏签字。
3）处方单的装订工作，需要等CRA和PH都review之后才会进行
4）如缺失温度记录/温度计校准证书，可直接找PH拷贝
5）温度记录等文件页数较多，可以四合一打印节省纸张
6）等等
4.1 科室物资、仪器回收/赠予
关中心阶段，需要对lab kit、输液泵、邮寄给site的ICF等物资和试验仪器进行回收/销毁/赠予，同时在进行回收/销毁前要完成物资平衡和docu.。
需要进行回收的，一般可重复利用的仪器，比如心电图机、输液泵、冰箱等。一些公用的仪器，回收时注意与科室沟通好提前量。
需要进行销毁的，一般是耗材和物资，比如lab kit、碳写ICF。
至于赠予，要看各家SOP、项目组及compliance部门是否支持。
4.2 尾款
4.2.1 研究者费
这个在1.2 机构尾款结算中就已提到。一般会由key-SUBI/SN进行审核。不重复了。
4.2.2 SAE reconciliation
除了研究者费/SMO费之外，在关中心过程中，还需要注意的一点就是，需要及时完成对受试者相关性SAE的赔付，有些site已经将这个作为结题的前提条件之一。
一般来说，SAE recon的基本流程是这样的：
受试者发生SAE-研究者/申办方判断相关性-判断SAE与药物有关-site与申办方就赔付协议达成一致-申办方打款给受试者
至于具体流程，则根据SOP、项目组要求和医院要求来做。每家公司、每个项目组对于这块的要求差异还是很大的，就不举例了。
好了，到这里之后，就算把site level的CRA关中心的工作写完了。如有补充或者遗漏，欢迎私聊我讨论。另外，据我在site的实际操作已过了很久，部分流程可能有变动，且我所列举也只代表了site closure process的overview，不同site操作细则也不相同，大家实操时根据实际情况来。
