EGFR×HER3双抗ADC成功BD，HER2双抗ADC惨遭失利

——快 讯——

百利天恒12月12日公告，全资子公司SystImmune,Inc.与百时美施贵宝就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议。BL-B01D1是一款潜在的同类首创EGFR/HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）。根据合作协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。

SystImmune将通过其关联公司独家负责BL-B01D1在中国大陆的开发、商业化以及在中国大陆的生产，并负责生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。BMS将独家负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化。合作协议生效后，BMS将向SystImmune支付8亿美元的首付款，和最高可达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达84亿美元。合作协议中所约定的里程碑付款需要满足一定的条件，最终里程碑付款尚存在不确定性。 BL-B01D1由SystImmune专有的双特异性抗体和含有稳定、可裂解连接体和拓扑异构酶抑制剂的有效载荷组成，靶向EGFR与HER3，该药物目前正在全球多中心1期研究（BL-B01D1-LUNG101）中评估其在转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和疗效。 一直追踪生物医药领域的前沿进展，持之以恒，必然能够建立起自己的知识体系。看到细分赛道的研究进展，或成功或失利，都能在脑海中迅速找出既往储备的知识并能够在相对较快的时间内完成输出。本身也是自己知识体系不断更新的过程，也期望能够为基于不同需求而关注此号的朋友带来帮助。 既往文章有提及，本身专业学的是ADC，现在从事的是双抗等大分子生物药，机缘巧合的是，ADC和双抗都是现阶段火热的两个研发领域。而两条赛道并不是平行的，也有交叉点，那就是双抗ADC。但进展缓慢，且以失利者居多。 双抗ADC赛道的最新失利来自于明星公司的潜力产品，即美国上市的双抗ADC公司Zymeworks，2022年经历了裁员25%，在研的

HER2双抗ADC新药ZW49

治疗实体瘤的I期临床数据不达预期，股价暴跌近50%。

既往，鉴于ZW-49具有的巨大潜力，

2018年，百济神州与Zymeworks Inc.就ZW49及ZW25的临床开发和商业化达成了战略合作。

值得一提的是，国内Biotech赛道，鉴于PD-1靶点相关药物竞争已经深处白热化阶段。而ADC和双抗，近期的BD屡创新高。我们摒除掉各种存在的提升市值的讨论，单纯从产品研发角度来看，ADC和双抗都是潜力赛道，尚未处于竞争白热化状态。而任一赛道的研发进展都是缓慢的。这就导致，诸多投资者对于相关公司以及相关产品，是否值得风险投资的举棋不定。而现阶段，正处于医保谈判的角逐期，如何有效帮助已经深受打击的社会资本，更为有效的选择质地优良的产品，也期望通过双抗ADC的研发进展，给予一些启示。双抗ADC，我目前的看法是，尚不成熟。正如既往追踪过的PDC赛道，在刚有概念跳出时，我认为至少十年后再谈。而也迎来了PDC的已获适应症产品被撤销的讯息。那双抗ADC技术，也需要时间的沉淀，技术的积累。而有些企业，已经迫不及待期望挖掘这个黄金赛道了。 2022年8月16日，CDE官网显示，康宁杰瑞的注射用JSKN003临床试验申请获受理，用于治疗实体瘤。这也是首个申报临床的国产双抗ADC。JSKN003是由康宁杰瑞自主研发的靶向HER2的双特异抗体偶联药物（ADC)。

该ADC药物是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果。

接下来，我们从最经典的Her2 ADC说起，从技术的角度上去分析，还需要走过哪些门槛。

HER2 ADC

近年来，随着ADC技术的成熟，Her 2靶点的ADC药物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已经在HER2阳性乳腺癌领域得到应用，效果卓著。    图1 HER2 ADC在HER2低表达肿瘤中的作用模式 

以具有可切割连接子的ADC（抗体偶联药物）在HER2低表达肿瘤患者体内的经典作用模式为例，ADC药物的作用机制如下： 单克隆抗HER2抗体与肿瘤细胞表面表达的HER2受体结合，形成ADC-HER2复合物；

ADC-HER2复合物通过细胞内吞作用被肿瘤细胞内化；

细胞内的溶酶体蛋白酶切割连接子，药物有效载荷被释放；

化疗药物可导致肿瘤细胞死亡的细胞毒性效应。

尽管肿瘤细胞上的HER2抗原密度较低，但较高的药物抗体比可以提高抗肿瘤疗效。 另外，就是旁观者杀伤效应：利用可切割的连接体，ADC可以被设计成促进化疗药物从靶细胞释放到细胞外周边的类型，从而杀死周围细胞，这些细胞可能表达也可能不表达ADC靶抗原，实现最大化清除肿瘤细胞的作用。 目前，已经上市了三款靶向HER2的ADC药物，还有众多在研产品进入到临床后期阶段，足见HER2靶点ADC药物竞逐的激烈程度。 表1 已上市HER2 ADC

  最为值得一题的是第三代ADC药物DS-8201，由阿斯利康和第一三共联合研发，通过将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。DS-8201的DAR高达8，即一个抗体分子上可偶联8个化疗药物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌领域，展示出非常优异的治疗效果。 

图2 DS8201结构示意图

  DS-8201惊人的临床疗效正在改变传统ADC领域低DAR搭配高毒性Payload的设计理念，高DAR搭配中毒性Payload或许是未来的发展方向。  

双特异性抗体ADC进展

  在单抗向双抗，CAR-T向duoCAR-T进行技术跃迁保持一致的是ADC也开始向双特异性抗体ADC药物进行技术迭代。结合了双抗和ADC优势的双抗ADC药物，能够实现下述两点优势： 通过双抗更加特异性地靶向肿瘤细胞, 增加药物的安全性;

通过交联作用促进两个靶点的协同内吞, 在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时, 进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号从而达到更好的治疗效果。

  Zymeworks：ZW-49

该领域目前研究尚处于早期探索阶段，进展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其专有的Azymetric™ Bispecifics和ZymeLink™ ADCs平台共同开发得到的双特异性抗体ADC药物。 能够同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位，即帕妥珠单抗结合位点和曲妥珠单抗结合位点。以期在临床应用中，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，甚至TDM-1等新型ADC药物耐药的患者，起到良好治疗效果。   图3  靶向HER2的药物的作用机制

  ZW49的抗体部分采用了与ZW25（双特异性抗体，同时结合HER2的两个非重叠表位）类似的抗体结构，通过Zymelink的技术，连接的Payload为化疗药物auristatin衍生的微管抑制剂，在患者体内，理论上能实现与ZW25类似的HER2结合效果，从而在癌细胞内部释放携带的细胞毒性物质，起到最大杀伤效果。 在小鼠肿瘤模型中，ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性。 图4 来自Zymeworks公司幻灯

2021年1月，Zymeworks公布了ZW-49的I期临床的部分数据。结果显示，ZW-49在所有治疗方案和剂量水平上均显示出抗肿瘤活性。在Q2W和Q3W两种给药方案中均观察到部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。且在所有接受ZW-49治疗的35名患者中，没有出现治疗相关的血液毒性、肺毒性及肝毒性。90%以上不良反应为轻度或中度。  

图5 MEDI-4276结构示意图

2022年9月在ESMO大会上，Zymeworks公司的重磅在研产品HER2双抗ADC新药ZW49治疗实体瘤的I期临床数据公开：数据显示，截至2022年3月10日，76例患者接受了ZW49治疗。其中28%为胃癌患者，22%为乳腺癌患者；70%的患者之前接受过HER2靶向治疗。68(89%)例患者出现与治疗相关的不良事件；大多数严重程度为1或2级。3例报告了严重的TRAE，导致1例停药；其他2例患者因TRAE而出现停药。最常见的TRAE包括角膜炎(42%)、脱发(25%)和腹泻(21%)。疗效却未达到预期。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29例可评估疗效的患者中，ORR为28%，DCR为72%。

总的来说，ZW49虽然起到了减毒的效果，不到10%患者产生3级以上副作用，但其疗效却未达到预期。受此结果影响，Zymeworks当日股价大跌30%。

阿斯利康：MEDI4276

其为双表位四价HER2 ADC药物。MEDI4276，以39S（表位类似于帕妥珠，全人源抗体，识别domain 2）为骨架，连接了trastuzumab（识别domain 4）的scFv结构。39S和曲妥珠单抗的识别表位位于HER2 ECD的相反端，彼此相距>90 Å。DAR为4，linker为maleimidocaproyl linker，毒素为tubulysinwarhead。

但MEDI4276临床开发，却受到重挫，以至于终止开发

。MEDI4276确实实现了对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM1治疗耐受的患者，展现了一定疗效。但毒性问题，却造成整个项目的夭折。 在整个ADC领域，毒性问题主要的引发点，其实多数来源于linker/payload，而MEDI4276却出现了一定程度的靶向毒性，引起DLT。所以，

双表位ADC在解决抗原低表达药物无响应问题的同时，其毒性问题，是非常值得思考的，也是一个非常大的隐患

。在毒素毒性程度的选择，甚至DAR的选择上都要去有所思考，而非简单粗暴行事。ZW49做了一定的改进，目前，只展现了初步的临床疗效，并不惊艳，但尚未出现MEDI4276相关的严重的毒性问题，仍可以继续爬坡，其后续结果仍值得期待。 HER3这个靶点为何可以搭配EGFR靶点。

——HER3成药困难性——

HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名，也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗，且基于HER2靶点的ADC药物研发，也是当下竞争异常激烈的方向。 HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路 值得一提的是，

HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [2]。基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。 靶向HER3的抗肿瘤设计理论  靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢。主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker，进而给药物研发带来非常大的困扰。

HER3单抗

抗体领域最具代表性的是ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab，临床前数据优异，目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验（CRESTONE, NCT04383210）。Seribantumab是一种全人源IgG2单克隆抗体。临床前实验表明，Seribantumab阻止了携带NRG1基因融合细胞中

HER3

信号的激活，并破坏了整个ERBB家族信号通路的稳定性，包括HER2、

EGFR

和HER4的激活。

HER3 ADC

2023年10月12日 - 苏州宜联生物医药有限公司（“宜联生物”），一家临床阶段生物制药公司，今日宣布已与新一代免疫治疗公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）达成战略合作和全球许可协议，BioNTech正在开创针对癌症和其他重症疾病的新疗法。双方将合作开发靶向HER3 ADC。 根据协议条款，宜联生物将授予BioNTech其所拥有的一款ADC产品在全球范围内（不包括中国内地、香港和澳门）开发、制造和商业化的独家权利。BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。该协议的完成将受制于常规交易达成条件，包括根据哈特-斯科特-罗丁诺（“HSR”）反垄断改进法案的批准。相关链接

掌握核心科技丨从科伦走出的ADC研发团队创建的宜联生物

EGFR靶点已经非常成熟，但耐药率高的问题始终推动EGFR靶点相关药物的研发进展。

23ESMO丨EGFR/cMET双抗研究梳理，国内申报上市

 从双抗到ADC都有布局。

EGFR/c-Met ADC

2023年3 月 9 日，据 CDE 官网显示，阿斯利康 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 国内申报临床（受理号：JXSL2300048）。

AZD9592

 为阿斯利康基于自有 ADC 平台开发的一款 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 药物 ，而非外部合作，采用新型拓扑异构酶1载荷，旨在解决奥希替尼耐药问题。 该药在临床验证的 DuetMab 单价双特异性 IgG 平台的基础上构建，并通过专有的拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）载荷 AZ14170132 与可裂解 linker 结合。相较于 EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力（＞15 倍），这样设计的目的是降低由 EGFR 驱动的正常组织毒性。据 Insight 数据库显示，该药当前已经处于 I 期临床研究中。 截图来自：AZ 22Q3 财报 PPT

综上所述，EGFR/HER3 双抗ADC的靶点选择，真的有期合理性。施贵宝一项以稳健著称，这次这么大手笔预付款合作国内企业的创新子公司，会持续跟进相关信息的披露。

结语

ADC药物研发的原理虽然很明确，但是技术要求高、知识产权的空间比较窄，对新布局ADC管线的药企依然有着较大的挑战。寻找新靶点，提高肿瘤特异性，优化连接子和偶联方式，提高血液循环稳定，达到瘤内特异性杀伤将是ADC药物的发展方向。 虽然许多创新技术尚未在临床方案中得到验证，但是前期的研究成果依然令人鼓舞，相信不久的将来，ADC未来将会迎来更加辉煌的前景，或许也可以作用于其他疾病，而不仅仅是肿瘤治疗，让我们一起期待并为之努力。