细胞经典“花样死法”铁死亡——细胞器作用之线粒体

      上期内容主要介绍了铁死亡发生的机制，近年来，学者们对含有这些氧化脂质的亚细胞膜进行了探索，探明了不同细胞器在铁死亡的作用。本期小恒带大家了解一下线粒体在细胞铁死亡过程中的作用。

      铁死亡细胞通常表现为线粒体皱缩，伴有嵴减少，线粒体膜电位消散，线粒体膜通透性增加，表明线粒体功能障碍已经发生。线粒体通过依赖于环境的代谢效应在促进铁死亡中发挥重要作用[3]。现有研究表明，线粒体在细胞铁死亡过程的作用主要通过以下四个方面发挥：

 

      线粒体ROS（图2a）：在氧化磷酸化过程中，线粒体是大多数哺乳动物细胞中ROS的重要来源。局部ROS的产生不仅会导致线粒体损伤，还会影响细胞其余部分的氧化还原状态。研究表明，线粒体ROS的增加会促进铁死亡，这一过程可以被线粒体靶向的抗氧化剂或酶抑制：首先，在erastin或阿霉素诱导的铁死亡中，线粒体中的脂质ROS增加[4]。线粒体脂质ROS的积累可以部分解释为铁死亡期间线粒体GSH的消耗。因此，线粒体靶向ROS清除剂，如MitoTEMPO和mitoquinone，可以抑制各种细胞类型的铁死亡，包括癌细胞、心肌细胞、海马神经元细胞和MEF。其次，几种线粒体抗氧化酶在抑制铁死亡中起重要作用[5]。GPX4可定位于胞质和线粒体膜间隙，其线粒体形式在细胞死亡过程中起到减轻线粒体氧化损伤的作用。超氧化物歧化酶2(SOD2/MnSOD)，铁锰超氧化物歧化酶家族的成员位于真核生物以及各种原核生物的线粒体基质中，也具有防止非小细胞肺癌细胞中线粒体ROS诱导的铁死亡的能力。此外，微粒体谷胱甘肽S-转移酶1(MGST1)是一种主要位于线粒体和ER中的抗氧化酶，通过与ALOX5结合来限制脂质过氧化和铁死亡。第三，线粒体CoQ10可有效预防铁死亡[6]。线粒体DHODH介导二氢乳清酸氧化为乳清酸，这一过程与CoQ10还原为泛醇相关，并限制由GPX4下调引起的线粒体脂质过氧化和铁死亡。第四，线粒体氧化损伤诱导某些线粒体凋亡调节因子的释放[7]，例如AIFM1，一种最初参与半胱天冬酶非依赖性凋亡的因子，它通过易位至小鼠海马HT22的细胞核促进铁死亡，强调了细胞凋亡和铁死亡之间的分子联系。然而，CRISPR介导的AIFM1敲除不能挽救MEF中GPX4缺失引起的铁死亡。与促进细胞凋亡的线粒体裂变不同，线粒体融合通过干扰素反应cGAMP相互作用物1(STING1)-mitofusin1/2(MFN1/2)促进线粒体氧化损伤和随后的铁死亡。由于线粒体ROS通过释放线粒体蛋白（如AIFM1和半胱天冬酶激活剂细胞色素c和SMAC/DIABLO）诱导细胞凋亡，因此可以推测线粒体ROS介导的铁死亡也与细胞毒性线粒体蛋白的释放有关。

 

      线粒体铁离子（图2b）[12]：细胞外铁离子被细胞吸收，可通过SLC25A37，SLC25A28导入线粒体。线粒体Fe2+可用于合成血红素和Fe-S簇，或储存在线粒体铁蛋白中。相反，过量的线粒体Fe2+会介导ROS的产生或导致酶活性异常。线粒体铁代谢受损导致铁死亡。首先，血红素直接在原代神经元或人类单核细胞中诱导铁死亡，这一过程可以进一步受到细胞质或线粒体血红素加氧酶1(HMOX1)的双重调节[8]。其次，铁硫簇组装机制的成分，如NFS1半胱氨酸脱硫酶、frataxin(FXN)和铁硫簇组装酶(ISCU)，通常在各种条件下发挥抗铁死亡作用[9]。第三，线粒体铁输出蛋白，如CISD1和CDGSH铁硫结构域2(CISD2)，通过保护线粒体免受癌细胞中的脂质过氧化来抑制铁死亡[10]。第四，与细胞质铁蛋白类似，线粒体铁蛋白可增加铁储存并防止人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞或由erastin或缺氧引起的原代人巨噬细胞发生铁死亡[11]。这些发现有助于识别新的蛋白质，以阐明在铁死亡过程中参与线粒体铁稳态的途径。

 

      线粒体DNA（图2c）：mtDNA是一种环状双链DNA，由于与线粒体转录因子A(TFAM)的相互作用而浓缩成类核。在哺乳动物中，mtDNA复制需要DNA聚合酶γ催化亚基(POLG)。各种线粒体应激，包括生物能量和环境因素，可导致mtDNA释放到细胞质中。释放的mtDNA激活了大量的先天免疫反应，尤其是环状GMP-AMP合酶(CGAS)-STING1依赖性DNA传感途径，它可以启动I型干扰素反应、自噬或细胞死亡。人们普遍认为，mtDNA损伤是细胞死亡的初始信号，可以通过诱导mtDNA释放和随后的STING1相关自噬细胞死亡诱导人胰腺癌细胞的铁死亡[12]。脱氧鸟苷激酶(DGUOK)是线粒体脱氧核苷补救途径酶的限速酶，参与mtDNA复制的前体合成。DGUOK的功能丧失突变可导致肝mtDNA耗竭综合征，并具有增强的铁死亡敏感性[13]。然而，mtDNA耗尽的人骨肉瘤143B细胞（ρ°细胞）显示出与亲代细胞相当的对erastin诱导的铁死亡的敏感性，这与观察到它们含有更高水平的ALOX用于脂质过氧化以诱导细胞凋亡形成对比[14]。因此，未知的防御机制可能会限制ρ°细胞中的ALOX活性以响应铁死亡激活剂。

 

      三羧酸循环（TCA，图2d）：三羧酸(TCA)循环是位于线粒体基质的酶途径，与胞质中的各种代谢途径相互作用。它以葡萄糖产生的乙酰辅酶A为起始原料，通过一系列氧化还原反应将电子转移到ETC，从而通过氧化磷酸化产生ATP。由细胞ADP:ATP比率调节的能量传感器AMP活化蛋白激酶(AMPK)根据其磷酸化底物在铁死亡中发挥双重作用[15]。TCA循环酶富马酸水合酶(FH)催化富马酸可逆水合为苹果酸。FH突变肾癌细胞对胱氨酸饥饿诱导的铁死亡不敏感。然而，FH敲除使肾癌细胞对erastin诱导的细胞死亡敏感[16]。线粒体ETC复合物I/II/III/IV的抑制剂选择性地抑制由半胱氨酸饥饿或erastin引起的铁死亡，而不是GPX4抑制剂RSL3[17]。来自线粒体ETC的ROS在调节铁死亡细胞死亡方面提供了相当大的灵活性。谷氨酰胺分解可以通过谷氨酰胺酶(GLS)从谷氨酰胺中产生谷氨酸来促进TCA循环。线粒体GLS2负责谷氨酰胺分解相关的铁死亡。线粒体丙酮酸载体1(MPC1)的抑制也增加了对铁死亡的易感性，部分原因是增加了耐厄洛替尼癌细胞的谷氨酰胺分解[18]。GLS2和MPC1是否对铁死亡的诱导具有直接拮抗作用仍有待研究。TCA循环提供了一种相互连接的氧化还原中心，用于整合来自糖酵解和氨基酸分解代谢的代谢信号以产生有利于铁死亡的PUFA。

 

      以上即为线粒体参与细胞铁死亡过程的四个主要方面。本文主要参考综述《Organelle-specific regulation of ferroptosis.》整理而成，感兴趣的小伙伴可以自行阅读原文哦，下期内容小恒将继续带来其他细胞器在铁死亡过程中的作用，感兴趣的小伙伴可以留意一下～

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参考文献：

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