编者按：随着第三代EGFR-TKI赛美纳 (贝福替尼) 一线、二线治疗研究数据相继出炉，赛美纳也于近日获批上市，将在国内EGFR阳性NSCLC人群的临床治疗中被广泛应用。

【贝家讲坛】特别策划“赛美纳百人访谈”专题，邀请贝福替尼临床研究PI陆舜教授，就赛美纳的临床应用初体验进行分享，以照亮赛美纳的临床实践之路。

专家简历

主任医师，博士生导师，二级教授 

国家卫生健康突出贡献中青年专家

上海市领军人才

上海市优秀学术带头人

国家重点专项首席专家

享受国务院特殊津贴

上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

中国抗癌协会（CACA）理事，肺癌专业委员会前任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长

DIA中国区顾问委员会主席

上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员

上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长

国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员

美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表

国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委 

上海市抗癌协会常务理事

中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员  

作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目。

医悦汇：近期，贝达药业研发的第三代EGFR-TKI赛美纳（贝福替尼）获批二线治疗适应症成功上市，请您谈谈贝福替尼获批上市具有哪些重要的意义？

陆舜教授：一代/二代EGFR-TKI广泛用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，不幸的是，在中位治疗10~14个月后患者都会出现获得性耐药，导致疾病进展。EGFR T790M突变是一代/二代EGFR-TKI获得性耐药的最常见机制，在接受一代或二代EGFR-TKI治疗进展患者中的发生率超过了50%。目前，尽管已有多种三代EGFR-TKI被开发用于抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，但一代或二代EGFR-TKI耐药后的治疗需求仍很大。

5月31日，贝福替尼（商品名：赛美纳®）被中国国家药监局（NMPA)批准上市，适应症为既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。贝福替尼作为一款新型的国产三代EGFR-TKI，能够选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶，此次获批为NSCLC患者带来了新的治疗选择。

此前，我国已有奥希替尼、伏美替尼和阿美替尼3款三代EGFR-TKI获批。贝福替尼的获批，除打破三代EGFR-TKI“三足鼎立”的局面以外，对中国肺癌患者而言，也具有非常重要的意义。

第一，贝福替尼为EGFR突变NSCLC患者带来了显著的无进展生存期（PFS）获益，总体疗效显著且具有强劲的颅内疗效。

尽管EGFR-TKI的研发进展比较快速，目前临床中已经有三款三代TKI可供选择，且第四代EGFR-TKI的研发也如火如荼，但是贝福替尼的上市仍然为三代EGFR-TKI家族增加了重要的一员，并为患者带来了新的治疗选择。

我们已经在贝福替尼的关键性Ⅱ期研究（IBIO-102研究）中看到，在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中，贝福替尼75~100 mg QD剂量队列由独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS达16.6个月，其中剂量提升至100 mg QD的患者的中位PFS达17.9个月，创相同治疗情境下三代EGFR-TKI二线治疗最长PFS，突破了三代EGFR-TKI二线治疗疗效的瓶颈。此外，IRC评估ITT人群的客观缓解率（ORR）为67.6%，疾病控制率（DCR）为94.8%，中位缓解持续时间（DOR）为18.0个月；基线有脑转移和无脑转移的患者，接受贝福替尼治疗的ORR分别为68.6%和67.0%。在基线存在颅内靶病灶的患者中，IRC评估的颅内ORR为55.9%。总体疗效可观，且能有效控制颅内病灶。

第二，贝福替尼整体安全性良好，腹泻等胃肠道副作用较少。

贝福替尼在分子结构设计上进行了优化，通过吲哚氮原子上引入三氟乙基基团，不仅增加了与EGFR的亲和力，以及通过血脑屏障的能力，而且N-三氟乙基在体内比甲基更稳定，可以阻止代谢产生AZ5104，降低腹泻等胃肠道副作用，从而提高患者对治疗的耐受性。IBIO-102研究和IBIO-103研究均证实了贝福替尼治疗的良好安全性。

贝福替尼的毒性谱与其他三代EGFR-TKI存在不同之处，对患者而言，这意味着贝福替尼能够进一步满足不同情况肺癌患者的治疗需求，为临床治疗某些特殊患者时增加了新的治疗手段。

第三，自主研发三代EGFR-TKI，可及性和经济性更强。

贝福替尼是我国自主研发的EGFR-TKI，国产药物的上市往往意味着患者应用的便利性和可及性更好。我也期待贝达药业能够制定出更适合中国患者的治疗价格，特别是希望贝福替尼的二线治疗适应证能够尽快进入医保目录，早日成为患者和医生的优先治疗选择。

总之，在三代EGFR-TKI竞争格局如此激烈的情况下，贝福替尼能够脱颖而出并正式获批上市，充分体现了我国肺癌领域专家及药物监管机构对其临床疗效的认可和肯定！作为EGFR突变晚期NSCLC领域的新候选药物，贝福替尼的获批也将从以上三个方面弥补当前三代EGFR-TKI格局上的不足，可作为中国患者的替代用药方案，为患者带来更好的生存预后，也为临床医生增加了新的治疗武器。

医悦汇：您是贝福替尼一线和二线治疗研究的PI，您认为贝福替尼上市后的临床前景如何？

陆舜教授：肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，给全社会造成了极大的疾病负担。近十年来，随着分子生物学研究的深入和靶向药物的更新迭代，靶向治疗已全面改变晚期肺癌的治疗格局。目前，EGFR-TKI作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗，不断提升患者的生存获益。

众所周知，EGFR-TKI已经三代同堂，因此，EGFR-TKI的排兵布阵一直以来都是备受关注的话题。临床一线、二线治疗在选择TKI时，药物的总体有效性、安全性、脑转移控制能力及经济性和可及性都是需要衡量的因素。而贝福替尼作为能够有效抑制T790M突变的第三代EGFR-TKI，在上述几点都有出色的表现，面对巨大的临床需求，无疑具有广阔的临床前景。

在PFS方面，贝福替尼不仅在二线治疗中表现优异，在一线治疗研究中也给我们带来了很多惊喜。从二线治疗的IBIO-102研究获得的数据来看，无论是IRC评估的16.6个月，还是研究者评估的12.5个月，75~100mg贝福替尼治疗组患者的中位PFS都是目前第三代EGFR-TKI中最长的，这意味着贝福替尼有能力为EGFR T790M 突变患者带来更好的治疗。而一线治疗的IBIO-103研究则显示，与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%，IRC评估的贝福替尼组中位PFS为22.1个月，这也是迄今为止三代EGFR-TKI一线治疗史上最长的PFS。据我所知，贝达药业已经提交了贝福替尼一线治疗适应症的申请，相信在不久的将来，贝福替尼还会进入EGFR阳性NSCLC的一线治疗，为更多患者带来选择。

在颅内病灶控制上，贝福替尼展示出良好的入脑能力。一线治疗中，基线有脑转移的患者ORR高达92.3%，中位iPFS达到24.9个月。这意味着贝福替尼对基线有脑转移的患者具有优异的抗肿瘤活性，该药物的颅内活性表现出良好的前景。

此外，亚组分析提示，不同分层因素的患者均可从一线贝福替尼的治疗中获益。例如，基线有脑转移的患者中位PFS为19.4个月，基线无脑转移的患者的中位PFS为22.1个月。对于携带Ex19del的患者，贝福替尼组中位PFS目前尚未达到，对于携带21-L858R突变的患者，中位PFS分别为17.9个月。

另外，在贝福替尼的临床研究中，我们设计了一个21天的剂量导入期，也就是说，在患者初始应用75 mg QD剂量的基础上，后续通过剂量提升的方式来进一步提升疗效，同时最大限度地降低药物相关不良反应，提升患者对治疗的适应性和耐受性。我们发现大约有3/4的患者能够提升到更有效的100 mg QD剂量，并且这部分患者的生存和缓解率也都有了进一步的提高。

最后，贝福替尼一线、二线治疗研究是一项完全在中国患者中开展临床试验，获得的数据更加符合国内临床实践。因此，一线和二线研究结果的公布对于中国EGFR突变NSCLC患者的一线治疗具有重要意义，对中国患者也有更大参考价值。

综合来看，无论整体疗效、颅内疗效，还是安全性、可及性，贝福替尼都表现出色，上市后不仅能满足临床的治疗需求，还有望进一步降低药物成本，这势必会改变原有的治疗策略。既为临床治疗起到补充的作用，也为中国EGFR突变NSCLC患者的治疗带来新希望，这对患者而言无疑是令人欣喜的。

为了积累更多循证依据，贝福替尼针对EGFR敏感突变阳性的IB-IIIB（T3N2M0）期NSCLC术后辅助治疗的III期临床研究正在开展，结果也值得期待！相信通过合理序贯EGFR-TKI、优化全程管理，不仅会助力学科不断向前发展，还将助力肺癌迈入慢病化时代，让患者实现更长生存。

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