柳叶刀子刊丨TACE联合SBRT续贯免疫转化治疗局晚期HCC
近年来，高度异质性的肝癌，以免疫检查点抑制剂为代表的联合方案接连获得适应症批准，促进了肝癌治疗格局的深刻变革。但如何有效在众多治疗选择方案中依据患者的特征进行合理推荐是临床亟待解决的难题，也是当下的临床痛点问题。肝癌的治疗必然是多途径、多靶点联用。本文就柳叶刀子刊报道的一篇纯治疗模式汇报的文献进行延伸。
该研究之前的证据
免疫检查点抑制剂可以在肝细胞癌患者中产生适度和持久的反应。
尽管立体定向放射治疗和免疫检查点抑制剂的组合有望产生协同作用，但它们在肝细胞癌患者中的疗效和安全性尚未得到前瞻性探索。
我们在PubMed上搜索了2010年1月1日至2021年12月31日以英文发表的研究，搜索关键词如下：“HCC”、“SBRT”和“免疫疗法”。
值得一提的是，我们的小组先前使用多模态联用方法取得了一定的临床治疗活性。
此外，与经动脉化疗栓塞（TACE）相比，我们的研究小组提供了初步证据来支持立体定向身体放射治疗和纳武利尤单抗治疗体积庞大、无法切除的肝细胞癌患者的安全性和有效性。
该研究的价值
START-FIT试验是首次报道的在局部晚期不可切除肝细胞癌患者中序贯使用TACE、立体定向身体放疗和阿维鲁单抗治疗模式的研究。
该研究产生了有前景的转化率（55%）和完全应答率（42%）。且该联合治疗方案没有发现任何新的安全问题。
对现有证据的影响
我们的研究结果表明，START-FIT联合治疗是一种很有前途的局部晚期、不可切除肝细胞癌患者转化治疗的方案。
该治疗方案展示出的令人鼓舞的结果，将为扩大免疫检查点抑制剂、放疗和手术在局部晚期、不可切除肝细胞癌患者中的应用提供了一种潜在的新策略。
需要进一步的临床研究来评估这种创新的多模式治疗方法在没有肝外扩散的BCLC B期和C期肿瘤患者中的疗效。
Summary
研究背景
局部治疗和免疫检查点抑制剂之间的协同作用尚未得到研究证实可作为不可切除肝细胞癌的转化疗法。
本研究旨在探索经动脉化疗栓塞（TACE）和立体定向身体放射治疗（SBRT）后续贯应用阿维鲁单抗（抗PD-L1单抗）治疗局部晚期、不可切除的肝细胞癌。
研究方法
START-FIT是一项在香港的两家医院和中国深圳的一家医院进行的针对不适合治愈性治疗的局部晚期肝细胞癌患者的单臂II期试验。
纳入的患者为18岁以上，ECOG PS 0-1，Child-Pugh 评分 A5-B7，肿瘤大小至少5cm，最多三个肿瘤病灶，并具备足够的肝脏、肾脏和骨髓功能。
参与者在第1天接受经动脉化疗栓塞（TACE），随后在第28天接受立体定向体放射治疗（5次，剂量为27.5-40.0 Gy）。阿维鲁单抗（Avelumab，剂量为10mg/kg）在立体定向体放射治疗后的第14天开始给药，之后每2周一次。
主要终点是被视为适合进行治愈性治疗的患者比例，即对于那些至少持续2个月出现完全或部分治疗反应且可以进行治愈性治疗（如切除、射频消融或移植）的患者进行意向治疗分析。安全性也在意向治疗人群中进行了分析。
该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT03817736）注册并已完成。
研究结果
Figure 1: Trial profile
从2019年3月18日到2021年1月27日，共招募了33名患者（32名男性[97%]和1名女性[3%]）。
病变最大直径的中位数为15.1cm（IQR 8.3-14.9）。21名患者（64%）有巨大血管浸润（肝静脉[n=13]、分支门静脉[n=3]或二者兼有[n=5]）。
中位随访时间为17.2个月（IQR 7.8-25.8）。
Figure 2: Tumour responses
有18名患者（55%）被认为适合进行治愈性治疗：33名患者中有4名（12%）接受了治愈性治疗（切除[n=2]或射频消融[n=2]），14名（42%）出现了影像学完全缓解（CR）并在密切观察中。
33名患者中有11名（33%）出现了与治疗相关的3级或更严重的不良事件。与治疗相关的3级或更严重不良事件中最常见的是TACE后临时性谷丙转氨酶或谷草转氨酶增加（五例[15%]）。五名患者（15%）发生了3级或更严重的免疫相关不良事件（三例肝炎、两例皮炎）。
Introduction
肝细胞癌是全球第六大癌症，也是癌症相关死亡率的第三大原因。经动脉化疗栓塞（TACE）是治疗不可切除、肝局限性肝细胞癌最广泛采用的治疗方法。然而，TACE在大肿瘤（＞5cm）或多结节性肝细胞癌患者中的应答率低（约30%）。在存在血管侵袭的情况下，全身治疗是治疗的标准推荐方案，但患者响应率跨度较大，在5%至40%之间。值得一提的是，TACE或全身治疗的使用只会适度影响局部晚期、不可切除的肝细胞癌进行治疗性手术的能力。到目前为止，临床上还没有确定的转换治疗方案。
立体定向放疗（SBRT）是一种很有前途的局部治疗方法，在局部晚期肝细胞癌患者中具有令人印象深刻的抗肿瘤反应。值得注意的是，当与TACE联合使用时，局部治疗反应会再次增强。我们的研究小组表明，立体定向放疗与单疗程TACE相结合，比重复使用TACE具有更好的抗肿瘤反应和生存益处。然而，SBRT和TACE治疗区域以外的疾病进展仍然是单独局部治疗的一个重大缺点，这为TACE和SBRT与全身治疗相结合提供了基本原理。数据表明，局部治疗可以启动免疫系统并调节肿瘤微环境，增强对免疫检查点抑制剂的反应。此外，我们的试验数据表明，在SBRT治疗中加入抗PD-1疗法，可以在放射区域以外提供持久的疾病控制，完全有效率为50%。
因此，序贯TACE和立体定向身体放疗的三重组合，再加上免疫检查点抑制剂，似乎是下一个合乎逻辑的治疗方法。在这项2期临床研究（START-FIT）中，我们旨在评估三联疗法作为局部晚期不可切除肝细胞癌转化治疗的安全性和活性。
Methods
Study design and participants
START-FIT是一项单臂、多中心、由研究者发起的2期试验，旨在探索局部晚期肝细胞癌患者序贯使用TACE、立体定向全身放疗和阿维鲁单抗（一种抗PD-L1药物）的活性和安全性，该试验在玛丽医院（中国香港）进行，屯门医院（中国香港）和香港大学深圳医院（中国深圳）三家中心进行。年龄在18岁或18岁以上的无淋巴结或肝外转移的不可切除肝细胞癌患者符合入组条件。在多学科团队审查后，肿瘤被归类为不可切除，主要参考标准如下的任何一条：（1）R0切除术不可行；（2） 非肝硬化患者的残余肝体积小于30%，肝硬化患者的剩余肝体积小于40%，或者吲哚青绿测试结果高于15%；（3） 患者为巴塞罗那分期（BCLC）B期且超过Up-to-7 标准；或（4）患者为BCLC C期。其他主要纳入标准包括东部肿瘤协作组表现状态（ECOG）0-1；Child-Pugh肝功能评分A5至B7；肿瘤大小至少为5cm；最多三处肿瘤病变；以及充足的肝、肾和骨髓功能。先前的治疗（如切除术、射频消融、经皮乙醇注射）是允许的。允许纳入门静脉分支（VP1至VP3）或肝静脉侵犯（VV1至VV2）的肿瘤。排除有远处转移或肿瘤伴门静脉主干（VP4）或下腔静脉（VV3）的患者。患有严重合并症的患者（如有症状充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和未控制的高血压）或估计预期寿命小于3个月的患者除外。既往接受过任何全身治疗、TACE、肝脏放射治疗、选择性内照射的患者，或肝脏体积减去肿瘤总体积700 mL或以下的患者也被排除在外。所有患者都签署了书面知情同意书，机构审查委员会批准了该方案（机构审查委员会编号：UW 18-541）。该研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践标准进行的。
Procedures
All patients underwent a single treatment of conventional TACE within 28 days of study enrolment. Conventional TACE was performed by supra-selective cannulation of all the branches supplying the tumour. （The emulsion was prepared by mixing iodised oil with cisplatin (1 mg/mL) in a 1:1 ratio. A maximum of 60 mL of emulsion was injected. Preparation of the emulsion was followed by embolisation with gelfoam (gelatin granules) pellets of 1 mm diameter mixed with 40 mg of gentamicin. ）
At 28 days (plus or minus 3 days) after the completion of TACE, stereotactic body radiotherapy was delivered to all lesions. （Patients were immobilised via a vacuum foam bag (Vac-LokTM; MEDTEC, IA, USA) and active breathing control to reduce liver motion. Imaging was performed on the inhale breath-hold contrast CT. Gross tumour volume was defined as a tumour focus that was visualised by contrast imaging. The clinical target volume was defined as gross tumour volume with expansion to include the area stained with iodised oil. The individualised planning target volume margins were formulated to compensate for respiratory motion and setup errors. Cone beam CT was acquired on board before each treatment. A radiation dose of 27·5–40∙0 Gy in five fractions delivered daily was allowed per protocol. The prescription isodose encompassed 95% of the planning target volume. The final dose was determined such that a maximum tumouricidal dose could be delivered to tumours while respecting the tolerance dose of the organ at risk (appendix p 3). The radiotherapy toxicity was assessed by CTCAE; version 4.01.
患者在完成SBRT治疗后14天（±3天）接受第一剂静脉注射的阿维鲁单抗（10 mg/kg）。然后每2周给一次Avelumab，直到出现3级或更严重的免疫相关不良事件、疾病进展或撤回同意。如果肿瘤被认为可以接受手术干预，阿维鲁单抗也被停用。不允许减少剂量。允许中断剂量，最长不超过12周。阿维鲁单抗的最短治疗时间没有要求。
所有患者均接受了肝脏的基线增强MRI和胸部的CT检查。在阿维鲁单抗第4周期、第8周期和第12周期后以及此后每12周（±7天）用MRI评估治疗反应评估。根据mRECIST标准，每26周或在有影像学或临床证据表明疾病进展时进行一次胸部CT检查。所有患者都在多学科小组委员会会议上进行了讨论，该会议由专门从事肝移植和肝外科的外科医生、临床肿瘤学家、介入放射科医生和诊断影像科医生组成。该会议每2周召开一次，以决定可切除性和治疗失败。所有患者在手术前都进行了完整的肿瘤分期，以排除远处转移。除了研究者审查以外，一位委员会认证的影像科医生进行了一个独立的盲法审查。在整个治疗期间记录了安全性评估。根据美国癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE；4.01版）对不良事件进行分级。记录不良事件的频率、持续时间和严重程度。
对于生物标志物评估，在基线、立体定向身体放疗前、阿维鲁单抗开始治疗前、在阿维鲁单抗治疗的前6个月内每2周以及之后每4周测量AFP浓度和白蛋白-胆红素评分。在基线、立体定向身体放射治疗前、阿维鲁单抗开始治疗前以及阿维鲁单抗治疗前3个月每2周测量一次外泌体PD-L1浓度。
Statistical analysis
我们的样本量是基于这样的假设，即大约20%的患者可以接受START-FIT方案的手术，5%的患者可以只接受TACE方案的手术。这些数字是根据历史数据推断出来的。该研究使用了改进的Simon两阶段优化设计，（80%的功效；显著性水平，p=0∙05；历史有效率，5%；治疗疗效的目标有效率，20%；第一阶段样本量为10名患者；总样本量为29名患者，考虑到患者脱落或其他原因，另外还有4名患者）。在第一阶段，招募了10名患者。如果至少有一名患者可以进行手术，则会招募另外19名患者。如果总共29名患者中至少有4人可以进行手术，那么这种治疗组合将被认为值得进一步研究。假设随访损失10%，那么总共将招募33名患者。所有接受任何研究治疗的患者都被纳入意向治疗人群，并分析主要和次要结果，包括安全性结果。
参考文献
Chiang CL, Chiu KWH, Chan KSK, Lee FAS, Li JCB, Wan CWS, Dai WC, Lam TC, Chen W, Wong NSM, Cheung ALY, Lee VWY, Lau VWH, El Helali A, Man K, Kong FMS, Lo CM, Chan AC. Sequential transarterial chemoembolisation and stereotactic body radiotherapy followed by immunotherapy as conversion therapy for patients with locally advanced, unresectable hepatocellular carcinoma (START-FIT): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):169-178. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00339-9IF: 35.7 Q1 IF: 35.7 Q1 . Epub 2022 Dec 15. PMID: 36529152IF: 35.7 Q1 .
