23ESMO丨胰腺癌研究进展之围术期放化疗及免疫“排兵布阵”
——2023 ESMO——
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。
有着“癌王”之称的胰腺癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，相关治疗药物研究进展缓慢，免疫治疗时代也迎来诸多研究的失利，与胰腺癌的强结缔环境及免疫抑制微环境是密不可分的。多靶点、多药物、多手段联合逐步成为胰腺癌治疗的新方向。
PREOPANC研究再回顾
在2022年JCO期刊，PREOPANC研究（2013年-2017年）的远期生存数据文章发表（Versteijne E, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol. 2022 Apr 10;40(11):1220-1230. doi: 10.1200/JCO.21.02233IF: 45.3 Q1 . Epub 2022 Jan 27. PMID: 35084987IF: 45.3 Q1 .），
CONSORT图
试验设计
：随机分组为
手术+术后化疗组
和
新辅助放化疗+手术+化疗组，放疗采用36Gy/15次/2.4Gy，吉西他滨诱导或术后辅助化疗方案1.0g/m2，D1, 8, 15； 同步化疗方案，吉西他滨 1.0 g/m2， D1, 8
结果：
对于可切除或临界可切除胰腺癌，新辅助放化疗+手术+术后化疗较直接手术+术后化疗，5年总生存有明显提高（20.5% vs. 6.5%）。
PREOPANC研究 OS数据
根据患者基线特征分析治疗效果OS的森林图
PREOPANC研究，虽然存在单药吉西他滨已经不再是胰腺癌患者的标准化疗方案，但PREOPANC研究的意义在于：新辅助放化疗+手术+术后辅助化疗是可手术切除，尤其是对临界可手术切除胰腺癌的重要选择手段。毕竟对临界可切除胰腺癌，如果能转化为R0切除术，5年生存率则差别更大（8.4% vs. 33.9%）。
2023 ESMO 胰腺癌新辅助
PREOPANC-2研究
：
FOLFIRINOX
化疗对比以
吉西他滨为基础的放化疗
新辅助治疗可切除/临界可切除胰腺癌:一项多中心、随机对照试验
背景：
PREOPANC试验表明，与直接手术（upfront surgery，手术优先）相比，新辅助使用吉西他滨为基础的放化疗，在临界可切除和可切除胰腺导管腺癌患者中具有总体生存（OS）益处。在新辅助治疗中使用FOLFIRINOX可能进一步提高OS。
方法：
这项多中心3期随机试验包括来自荷兰19个中心的临界可切除和可切除PDAC患者。患者每14天接受一次FOLFIRINOX治疗，共8个周期，然后在进行手术，没有接受辅助治疗（
FFX组
）。相比之下，新辅助治疗组接受3个周期的吉西他滨化疗和低剂量分次放疗（第二个周期期间给予36Gy的剂量，分15次给），然后进行手术治疗，并接受4个周期的辅助性吉西他滨化疗（
CRT组
）。随机分组按中心和可切除性状态进行分层。
主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括切除率和严重不良事件（SAE）。为了以双侧a = 0.05和80％功效展示0.70的风险比（HR），需要368例患者（252例事件）。使用分层Cox模型估计HR和95％CI。
结果：
在2018年6月至2021年1月期间，共有375名患者随机分配到FFX组（n=188）或CRT组（n=187）。有6名患者（每组3名）因不符合资格条件（n=4）或在随机分配后立即撤回知情同意（n=2）而被排除在外。在随访中位数为41.7个月期间，发生了254例事件，
FFX组的中位生存期为21.9个月，CRT组为21.3个月（HR 0.87; 95% CI 0.68-1.12, p=0.28）。
切除率分别为FFX组的77%和CRT组的75%（p=0.69）。严重不良事件的发生率分别为FFX组的49%和CRT组的43%（p=0.26）。
结论：
与基于吉西他滨的新辅助放化疗相比，FOLFIRINOX的新辅助化疗并没有改善可切除和可切除PDAC患者的OS。
临床试验号：EudraCT 2017-002036-17
NALIRIFOX围手术期治疗可切除胰腺导管腺癌（rPDAC）的II期研究：NITRO研究生存数据更新和生物标志物分析
背景：
手术后阳性切缘的风险、手术后康复不良影响术后治疗，以及复发的高风险可能限制了当前对于可复发胰腺癌（rPDAC）的标准治疗。本研究评估了术中术后脂质体伊立替康50 mg/m2 + 5-FU 2400 mg/m2 + LV 400 mg/m2 + 奥沙利铂60 mg/m2（NALIRIFOX）对于rPDAC患者的安全性和活性。
方法：
nITRO是一项研究者发起的、Simon两阶段单臂研究。符合条件的患者为新诊断的与主要静脉壁界面<180°且Karnofsky评分≥60的rPDAC。患者在术前和术后各接受3个疗程的NALIRIFOX治疗，每个疗程为28天，第1天和第15天给药。主要终点是接受R0切除的患者比例。通过多重xMAP/Luminex技术测量25种不同细胞因子的血浆浓度。
结果：
共有107名患者入组并开始术前治疗（ITT人群）。9名患者因与治疗相关或无关的不良事件（AEs）而在术前阶段停止治疗。疾病控制率为92.9%。87名（81.2%）患者进行了手术探查，11名（10.3%）术中出现无法切除或转移性疾病的证据，1例因手术并发症死亡。
49名患者实现了R0切除，占比为65.3%，远远超过55%的备择假设
。最常见的>3级AEs为中性粒细胞减少和腹泻（术前分别为10.3%和13.1%，术后为10.2%和5.1%）。随访时间中位数更新至33.1个月（IQR 23.1-43.6），ITT总体的中位生存期（OS）为32.3个月（95% CI 27.8-44.3）。切除患者的中位无病生存期和OS分别为19.3个月（95% CI 12.6-34.1）和44.3个月（95% CI 33.2-NA）。TNF-a是化疗耐药途径TAK1/NF-kB的有效激活剂，是与反应和生存结果最显著相关的循环因子。
结论：
NALIRIFOX对rPDAC患者是可控制的和有效的。血浆TNF-a水平可以筛选出这种围手术期治疗策略中受益最大的患者。
临床试验编号：NCT03528785。
