沦陷疆土大览 ：神经系统，血管，心脏，肠道

【后遗症 神经系统损伤】

       COVID-19 引起一系列神经系统损伤，主要包括疲劳、头痛、睡眠障碍以及嗅觉和味觉丧失。嗅觉，味觉已经介绍了，下面就不在重复谈论了，看上一段吧！COVID-19 中神经系统后遗症的表现随出院时间而变化。女性更有可能出现一般的长期 COVID 神经系统症状。疲劳是住院患者和门诊患者最常见的 COVID-19 急性后症状，持续数月，而住院患者与一般神经系统后遗症的风险高于门诊患者。在早期流行中，感染后1年内疲劳的患病率为50%-70%。女性、重症 COVID-19 患者、老年人和急性期头痛患者疲劳的几率更高。16.0%-19.0%的患者在感染后3-9个月发生头痛。COVID后头痛表现为紧张型和偏头痛样头痛两种表型，短期长期COVID型头痛主要表现为偏头痛样。女性、既往有偏头痛病史或发病时头痛的人以及老年人更容易在 COVID 后出现长期头痛。与疲劳的原因类似，长时间的促炎反应的存在促进了发病或康复期头痛的发展，这导致肾素 - 血管紧张素（Ang）系统的过度兴奋。COVID-19 患者中创伤后应激障碍 （PTSD） 的患病率明显高于正常人群，并在 3 个月的随访期间减少。与焦虑和抑郁不同，据报道，女性中长期 COVID 创伤后应激障碍的患病率较低，创伤后应激障碍的程度与 COVID-19 的严重程度无关。研究表明，长期的 COVID 抑郁和焦虑随着时间的推移而改善。女性表现出较低水平的炎症标志物，但更容易受到焦虑和抑郁的影响。COVID-19 和病毒引起的炎症的严重程度对长期的 COVID 抑郁和焦虑做出了积极贡献。此外，合并症在抑郁和焦虑的发展中也起着至关重要的作用。既往精神病史被认为是抑郁和焦虑的预测指标。强迫症（OCD）是一种焦虑症，其特征是有意识的强迫和反强迫并存。一项研究发现，20% 的 COVID-19 流行早期患者在 1 个月的随访中患有强迫症，强迫症的迹象在1-3个月的随访中有所改善。女性患强迫症的风险更高。COVID-19康复者比正常人更容易出现认知障碍，持续2-12个月，并随着时间的推移而改进。认知障碍表现为语言记忆、学习能力、注意力、工作记忆和语言流利度受损。认知障碍的发生与感染和全身炎症的严重程度有关。包括注意力不集中、健忘症、意识模糊、抑郁和疲劳在内的症状统称为“脑雾”。2020 年的一项研究表明，29% 的 COVID-19 康复者报告在感染后 6 个月内存在“脑雾”。

        它是怎样造成的？COVID-19中神经功能障碍的假定机制主要包括直接神经浸润，炎症反应和细胞因子释放引起的神经毒性以及低氧血症。

检测到SARS-CoV-2的病毒蛋白和RNA分散在死亡和存活患者的脑组织中，以及感染的K18-hACE2小鼠。此外，SARS-CoV-2可能利用嗅觉神经元或其他束从周围神经系统或通过血脑屏障进入中枢神经系统。免疫系统的改变可能是疲劳的原因，因为SARS-CoV-2可以通过嗅觉途径到达下丘脑，从而导致促炎细胞因子的产生，然后引起头痛和疲劳。在K2-hACE18转基因小鼠和仓鼠模型中检测到SARS-CoV-2感染脑血管内皮细胞并引起脑损伤，表明SARS-CoV-2穿过血脑屏障进入大脑，并导致神经元损伤和炎症反应。小胶质细胞和星形胶质细胞增多症的激活导致慢性脑炎，最终导致长期神经功能障碍。此外，研究已经确定了疲劳与线粒体功能障碍以及氧化应激之间的关系。中枢神经系统的正常功能需要线粒体产生的高水平三磷酸腺苷（ATP）。受感染细胞的线粒体被劫持用于病毒复制和组装，从而改变正常的细胞内氧化还原状态并导致氧化应激。SARS-CoV-2感染被确定为在康复数月后诱导大脑微观结构变化，这种损伤与情绪和睡眠障碍有关，还可能导致偏头痛和嗅觉/味觉丧失。然而，研究发现，SARS-CoV-2 证明了其对脉络丛上皮细胞而不是神经元或神经胶质细胞的病毒倾向性，中枢神经系统的生物标志物在康复时恢复正常，提示神经系统后遗症不伴有神经变性和星形细胞损伤。对具有严重神经系统症状的 COVID-19 患者的脑脊液样本通常进行 SARS-CoV-2 RNA 阴性检测。上述观察表明，神经系统症状不太可能由直接神经侵袭驱动。抗氧化酶的某些遗传变异，包括GST家族和NRF2，被确定为影响长期COVID神经系统后遗症的发展。SARS-CoV-2感染引起的线粒体功能障碍导致中枢神经系统代谢活动下降，可能是免疫反应失调和疲劳的原因。氧化应激和线粒体功能障碍被认为与SARS-CoV-2感染后慢性疲劳的发展有关。

在讲怎么治疗之前，我们得了解一下线粒体。线粒体是细胞中ROS的主要生产者，这使得它容易受到氧化应激引起的损害。抗氧化剂治疗，去除有害的自由基，以减轻氧化应激和改善线粒体功能正在研究中。维生素 E、维生素 C 和辅酶 Q10 等抗氧化剂可清除自由基，被认为是改善慢性疲劳的潜在方法。线粒体靶向泛醌（MitoQ）通过抑制小鼠模型中的ROS产生来减轻病毒感染，是长期COVID神经系统受累的潜在治疗方法。一项观察性研究初步证据表明，基于抗氧化物质的营养补充剂可减少 COVID-19 患者在康复时的慢性疲劳。

【后遗症之 血管损伤】

SARS - COV -2也存在于心血管（ CV ）系统和其他组织中。因此， CV 损伤是大量 COVID -19死亡的原因之一 对300名 COVID -19惠者进行了蛋白质组学分析，发现凝血途径和内皮／脉管系统发生了变化。他们提出了血管和组织损伤与 SARS - CoV -2血浆病毒血症之间的级联反应。 在一些 COVID -19患者的关键临床观察中还发现了包括高凝状态、肺血管内凝血、微血管病变、静脉血栓栓塞（ VTE )或动脉血栓形成以及内皮功能障碍在内的症状。 所有这些都表明 CV 系统参与了 COVID -19的症状。发现一些 COVID -19康复者仍有 CV 磁共振异常、静脉血栓栓塞和其他血管异常，这表明血管受累是长期 COVID 的表型。在 COVID -19康复者中发现了由内皮细胞持续活化引起的持续内皮功能障碍，并在感染后6个月内有所改善，但与健康个体相比仍然受损。

血管周围心肌细胞和周细胞的直接病毒感染以及内皮功能障碍是导致 COVID -19患者血管功能障碍的主要原因，ACE2对 CV 和免疫系统至关重要。 SARS - COV -2感染降低了膜ACE2的表达水平。ACE2反调节肾素．血管紧张素﹣醛固酮系统( RAAS )，可增强血管收缩。 RAAS 和激肽释放酶系统的功能障碍，与 RAAS 相反的调节，归因于 CV 并发症和 sequalae 。在幸存的 COVID -19患者中，在内皮细胞膜上观察到多个直径与 SARS - COV -2核衣壳相当的股沟，这可能是由 SARS - CoV -2的复制渗透引起的。这种损伤增加了细胞的通透性，导致组织水肿、炎症、血小板活化和血栓形成增强。此外，内皮功能障碍与肺部并发症和其他器质性损伤有关。B1SARS- CoV -2感染诱导的高度促炎细胞因子反应可引起内皮功能障碍。例如，肿瘤坏死因子（ TNF )- α和白细胞介素（ IL )-1β等细胞因子对内皮具有促炎作用，可能参与 COVID -19的血管功能障碍，导致凝血功能障碍。持续性内皮细胞功能障碍超过2个月与急性期反应或中性粒细胞细胞外陷阱的形成无关，并且与凝血酶的产生增强有关。凝血酶可能在内皮细胞的持续活化中发挥作用。覆盖内皮细胞管腔表面的内皮糖（ eGC ）有助于维持血管稳态，而在危重患者的早期观察到明显的 eGC 破坏，这也可能是严重 COVID -19后期广泛内皮损伤的潜在关键标志物。 COVID -19引起的 CV 系统损伤可能会因微血管阻塞而进一步损害心脏，或发展为多发性异常脑栓塞或缺血性卒中。

因此， CV 损伤的监测和干预可能会减少长期 COVID ，包括 C 反应蛋白、铁蛋白、 D ﹣二聚体和降钙素原在内的生物标志物可能有助于确定血栓形成和血管性长新冠。抗凝剂通常用于预防和治疗静脉或动脉血栓栓塞，如肝素。除了抗凝作用外，肝素还具有额外的抗炎潜力，并可能影响 COVID -19患者的临床进展。一项研究发现，接受肝素预防血栓的 COVID -19患者很少出现明显的弥散性血管内凝血。此外，病例报告的结果表明，内皮损伤和异常免疫反应的发展与组胺释放有关，据报道，服用抗组胺药可以缓解长期 COVID 症状。组胺拮抗剂干预可为出现血管后遗症的患者提供治疗。

【后遗症之 心脏损伤】

       心肌损伤是早期 COVID -19患者普遍存在的并发症和后逾症， 可通过心电图仪，心脏磁共振和生物标志物检测确定。病毒感染是心肌炎的重要原因之一， 在19年上半年之前，近一半的新冠患者被诊断出患有心肌损伤，COVID-19感染后的持续性心肌损伤表现为心肌中炎症细胞的积累， 血清肌钙蛋白持续升高， 心室射血分数低， 和心电图异常。

       住院的 COVID -19患者与心脏损伤的高发生率相关，在长期 COVID 症状康复的患者中，有一半在感染期间有心肌损伤， 持续性心肌损伤的发生率是可变的。一项研究报告称，近60%的康复患者患有持续性（2个月）心肌炎症， 而其他研究发现，一小部分患者在感染后2个月仍然存在心脏炎症，症状随后缓解或消退，具有不同敏感性和研究设计的诊断测试可能会导致不同研究中心脏异常的患病率不同，在感染 COVID -19的健康年轻人中，康复后心脏受累的患病率较低。有实验对19名 COVID -2020运动员进行的一项回顾性研究表明，只有不到3%的人经历过长期心脏受累。其他研究也显示了类似的结果,表明从 COVID -19康复的健康年轻患者中持续心脏受累的患病率较低。

        针对心肌损伤的症状，提出了感染急性期的三种主要机制。(1）心肌细胞和内皮细胞的直接病毒感染。 SARS - CoV -2在体外感染人心肌细胞，感染后在活人心脏切片中检测到病毒颗粒。ACE2的正常表达对心脏功能至关重要， SARS - CoV -2感染对心肌细胞的损伤可能在 mRNA 和蛋白质水平下调膜ACE2表达，从而导致心肌异常。(2）微血管 栓形成的心肌缺血。(3）病毒感染引起的全身炎症激活，间接导致心脏损伤。在非感染性 COVID -2恢复期中检测到 SARS - COV -19的 RNA 片段， RNA 片段作为抗原可以导致身体免疫力的持续激活。

       缺乏关于急性后心脏异常的潜在治疗方法的报告。慢性心脏异常的管理可以根据不同国家的官方指南进行，血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和 Ang 受体阻滞剂，用作降压药，保护 CV 系统，推荐用于治疗急性和慢性 CV 异常的 COVID -19恢复期。ACE2激活剂被证明可以通过抑制自发性高血压的肾脏和心脏纤维化来改善心脏功能。其他疗法，如抗炎疗法和 RAAS 疗法，正在临床试验中。除药物干预外，建议无症状心脏异常的 COVID -19康复者在康复时避免剧烈运动，这些患者需要较少的药物干预。

【后遗症之 肠道损伤】

胃肠道（ GI ）症状是 COVID -19的主要肺外表现，如腹泻、呕吐和腹痛，发病率在40%-60%之间。 女性患者胃肠道症状的患病率显著高于男性患者。 在 COVID-20患者的小肠上皮细胞中检测到 SARS -CoV -19。COVID-19患者的肠道微生物群组成与健康和HLN1感染者的肠道微生物群组成不同。 一些入院时有肠道症状的 COVID -19患者在1-2个月后仍保持症状且肠道表型未恢复。 在 COVID -19患者的粪便中观察到持续高水平的苯乙酰谷氨酰胺、尿酸等。这些是微生物衍生的有害代谢物， 表明从 COVID -19康复的患者中肠道稳态素乱。 COVID -19患者肠道微生物群的变化可能在疾病消退后持续6个月，表现为肠道微生物多样性的减少和双歧杆菌（一种有益的肠道共生）的相对丰度。 重症 COVID -19患者在康复时表现出较低的微生物群多样性。

尽管抗生素给药可能是某些患者的治疗方案，但数据表明，使用抗生素不会影响感染后6个月的肠道微生物分布。 肠道 SARS - COV -2感染导致患者肠道中 IL -18（一种炎性细胞因子）水平升高，这表明肠道微生物群生态的改变可能与 SARS - CoV -2诱导的肠道炎性细胞因子产生直接相关。 在患有炎症性多系统综合征的儿童 COVID -19患者中，感染期间可能会出现腹水、腹痛、肠壁增厚和肠系膜炎症等肠道症状，感染后2个月内上述症状逐渐缓解消退， 肺﹣肠轴是近年来提出的双向途径，两个系统通过免疫信号分子相互作用，肺部受累常与慢性胃肠道疾病同时发生。 研究表明，肠道微生物丰富度未恢复的患者在感染 SARS - COV -6个月后伴有肺功能下降。同样，感染后2个月仍有呼吸系统受累的患者肠道微生物谱发生了改变并降低了多样性。 此外，有胃肠道症状的患者嗅觉或味觉丧失、疲劳和肌痛的发生率更高。COVID-19期间和之后肠道的急性损伤和长期生态变化可能是由于回肠和结肠中高度表达ACE2受体的可吸收肠道细胞直接感染引起的，导致肠细胞损伤和随后的肠道微生态改变。

临床试验证明，益生菌和益生元具有构建肠道环境的潜力， 并可能有助于改善急性和慢性肠道症状。 膳食纤维是肠道微生物的理想碳源，增加膳食纤维的摄入可以调节和改善微生物群的多样性。此外，补充抗炎细菌被认为可以加速 COVID -19后肠道微生物群的恢复。