DS-8201定价公布，商业首发，冲击HER2+实体瘤市场
——快 讯——
2023年6月21日，德曲妥珠单抗正式完成药检流程并实现商业首发，标志着德曲妥珠单抗正式商业上市，外界关注的售价也公布了，德曲妥珠单抗的国内上市价为8860元人民币/支。相对于海外的价格，国内售价是降低了30%的比例。等待AZ/第一三共进一步的患者援助计划的公布，以测算期患者的年治疗费用。
为了应对DS-8201国内上市对于HER2阳性乳腺癌市场的冲击。罗氏宣布对用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物T-DM1降价，幅度高达52%：
160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元；
100mg/瓶剂型由现行挂网价19282.00元降至9200.00元。
——DS-8201获批之路——
2023年2月24日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的注射用德曲妥珠单抗已正式在中国获批上市。公开资料显示，优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），已在海外获批多种适应症。本次为该药首次在中国获批，针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
截图来源：NMPA官网
2022年3月21日，第一三共/阿斯利康的HER2 ADC新药Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的上市申请就获得NMPA受理。基于优效性数据，DS-8201于2020年5月和2021年1月先后在日本和美国获批。
DS8201结构示意图
虽然罗氏已经在国内获批上市了T-DM1，有先发优势。但高昂的价格，导致市场覆盖很少，且NCCN乳腺癌指南，DS-8201的推荐级别已经高于T-DM1，面对来势汹汹的阿斯利康/第一三共研发的DS-8201，仅靠降价能够稳住阵脚呢？
接下来，我们详细来谈下HER2+乳腺癌领域的竞逐态势。细数罗氏怎样布局的坚固堡垒，又面临怎样的外部危机？
——HER2+乳腺癌治疗格局——
曲妥珠单抗（商品名为赫赛汀，由罗氏旗下的基因泰克公司研发）是第一种被批准的靶向HER2的乳腺癌治疗药物（1998年）。曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗并称罗氏的三驾马车。根据2005年的三项主要研究结果，曲妥珠单抗获得FDA批准用于乳腺癌的治疗。
HER2+乳腺癌指南推荐
上图是根据2021版的CSCO指南和2022版的NCCN乳腺癌指南整理的HER2+乳腺癌围手术期及晚期1线和2/多线的指南药物推荐。
HER2+乳腺癌，一直都是罗氏的天下，最早的曲妥珠单抗，到帕妥珠单抗，曲帕双靶加紫衫的联合方案已经成为晚期一线及围手术期的治疗新标准。并不断强调全程抗HER2管理，且正在推动获批适应症为晚期二线的第二代ADC药物 T-DM1在临床上作为曲帕双靶治疗失败后的方案新选择。
但近年来，随着第三代ADC药物 DS-8201的上市，罗氏对于HER2+乳腺癌的垄断地位正在被瓦解，2022版NCCN指南已经将DS-8201的推荐级别高于T-DM1，用于： her2阳性、复发性不可切除（局部或局部）或IV期(M1)疾病的全身治疗二线方案。而T-DM1已从1类首选方案改为2a类其他推荐方案。
DESTINY-Breast03研究
这种推荐级别的调整，源于DS-8201的亮眼数据。今年的ESMO大会上公布了T-DXd（DS-8201）与T-DM1的头对头试验DESTINY-Breast03的结果，这是一项多中心、开放标签、随机的 3 期研究。比较了 T-DXd 与 T-DM1 在先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
本次实验的主要终点为无进展生存期（PFS），上图是T-DXd与T-DM1的PFS对比，DS-8201在12个月的PFS为75.8%，比T-DM1的34.1%高了一倍多。DS8201的风险比（HR）低至0.28，也就是说相比T-DM1，其降低患者疾病进展和死亡风险达72%。
DESTINY-Breast03研究
次要研究终点为中位无进展生存期（mPFS），基于主要研究终点独立盲审委员会评估的PFS来看，至今为止DS-8201还未达到mPFS，67%的患者没有发生疾病进展，而T-DM1的中位PFS为6.8个月。
基于研究者评估的mPFS来看，DS8201为25.1个月而T-DM1为7.2个月，DS8201的mPFS超2年，是T-DM1组的3.5倍。就算是一线治疗的mPFS也只是18.7个月，DS-8201确实有神药的称号。
——三阴乳腺癌延续战斗——
阿斯利康与罗氏在HER2+乳腺癌的竞争已经延续到了更为凶险的三阴乳腺癌。此次对决的不是DS-8201与T-DM1，而是罗氏的阿替利珠单抗与阿斯利康TROP2 ADC（Dato-DXd；DS-1062） 。
2021年08月29日，罗氏已决定自愿从美国撤回一项加速批准：抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗）联合化疗（Abraxane，白蛋白结合型紫杉醇[nab-紫杉醇]），用于治疗经FDA批准的检测方法证实肿瘤表达PD-L1、不可切除性、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。
来自于2021 AACR
2021年12月7日，阿斯利康和第一三共更新Datopotamab Deruxtecan（一种TROP2 DXD ADC）在TROPION-PanTumor01 临床试验中的1期数据。
初期数据还是令人振奋的，根据盲法独立中央审查（BICR）评估，在接受 datopotamab deruxtecan（6 mg/kg [n=42] 和 8 mg/kg [n=2]）治疗的 44 名患者中，有 15 名观察到客观缓解， ORR 为 34%。中位随访时间为 7.6 个月（范围，4-13 个月）后，14 名确认的完全/部分缓解 (CR/PR) 和 1名等待确认的CR/PR，另外 17 名患者病情稳定（SD）。中位缓解持续时间 (DOR) 未达到（范围，2.7 – 7.4 +个月）。观察到的疾病控制率 (DCR) 为 77%。
——HER2+胃癌 DS-8201数据——
在HER2+乳腺癌领域，T-DM1和DS-8201的数据非常亮眼，正在逐步改变治疗格局。那在HER2+胃癌领域，ADC类的药物又有怎样的效果呢？
2022年ASCO GI大会上，DS-8201在HER2+晚期胃或胃食管结合部腺癌II期、多中心研究（DESTINY-Gastric01）的数据也有所展示。
DESTINY-Gastric01研究设计
共计187例患者入组，试验组接受DS-8201（n=125)治疗, 对照组接受PC化疗方案（n=62）。患者中位既往治疗线数为2，44.4%的患者既往治疗线数≥3。2022 ASCO GI大会更新了OS数据，DS-8201组较PC组OS获得改善（中位OS分别为12.5和8.9个月；危险比[HR]为0.60 [95%CI，0.42-0.86]）；12个月OS分别为52.2%和29.7%。
DESTINY-Gastric01研究ORR数据
T-DXd组ORR为51.3%（61/119；11例CR；50例PR），PC组ORR为14.3%（8/56；均为PR），P<0.0001；两组的可确认ORR分别为42.0%（50/119；10例CR；40例PR）和12.5%（7/56；均为PR），P=0.0001。
初步的疗效数据还是非常明显的，但值得注意的是，安全性方面，还是值得重视，16例患者（12.8%）发生DS-8201相关的间质性肺病（ILD；13例1/2级、2例3级、1例4级、无5级），而PC组例数为0。间质性肺病也是ADC药物普遍面临的棘手问题，期望能够有所对症处理或优化改良。否则严重阻碍ADC类药物的进一步临床推广。
综上，罗氏对于乳腺癌的垄断地位正在被打破，在免疫检查点抑制剂时代红利期，有些落寞的阿斯利康，正在积极拓展ADC赛道。在临床患者获益这个前提下，没有垄断可言，真正造福临床的药物值得市场的追捧。也是鉴于DS-8201的成功，国内也涌现出一众布局第三代ADC药物的药企，例如美雅珂的MRG002、 科伦药业(SZ002422)的A166、新码生物的ARX788等。风险与机遇并存，期望以DS-8201为代表的第三代ADC药物，能够早日国内获批上市，造福更多肿瘤患者。
——荣昌生物的应对策略——
2023年3 月 15 日，据 CDE 官网显示，荣昌生物 RC48 /维迪西妥单抗获批两项乳腺癌新临床试验，分别为：
联合特瑞普利单抗或来曲唑新辅助治疗 HR 阳性、HER2 低表达乳腺癌（受理号：CXSL2200633）
与帕妥珠单抗联合或不联合特瑞普利单抗新辅助治疗 HER2 阳性乳腺癌（受理号：CXSL2200632）
来自：CDE 官网
除了上述两项新开展的乳腺癌新辅助试验以外，维迪西妥单抗已启动两项治疗乳腺癌的 III 期临床试验，分别针对 HER2 阳性乳腺癌肝转移（登记号：CTR20180492）以及 HER2 低表达乳腺癌（登记号：CTR20200646）。
维迪西妥单抗治疗乳腺癌适应症临床试验
来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）
面对阿斯利康/第一三共的DS-8201的国内上市，一众聚焦Her2靶点的ADC公司都将面临正面硬刚的不得不面对的局面。所以，维迪西妥单抗选择了同样聚焦低Her2表达的乳腺癌人群，并差异化布局新辅助阶段，整体而言，选择的临床研究领域也是可以预见的，没有什么好详细说的。本人关注的是其与君实生物的特瑞普利单抗的合作，从尿路上皮癌已经延伸到乳腺癌领域，ADC联合PD-1正在改写一些瘤种的治疗格局。
——东曜药业的抉择——
2023年3月17日，东曜药业发布公告终止HER2 ADC新药TAA013的三期临床。
对于终止开发的理由，东曜药业指出“HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期”。
说的已经很明确了，就是阿斯利康/第一三共的第三代Her2 ADC新药DS-8201国内上市，颠覆了整个Her2 肿瘤治疗格局，重新定义了Her2 低表达人群，实现了适应症前移，并摆脱了罗氏对于Her2阳性乳腺癌市场的垄断。对于罗氏这种巨头，DS-8201的上市，都不得不做出降价等应对策略。那对于国内布局Her2 ADC赛道的企业，则是生死攸关的难题。
