前列腺癌细胞 (PCa) 中的肿瘤抑制因子NR4A3 和 Smad2

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众所周知，NR4A3 (NOR1) 可作为急性髓性白血病的肿瘤抑制因子，之前已发表可抑制乳腺癌、胃癌和肺癌细胞的增殖。 最近一项研究的重点是阐明 NR4A3 在前列腺癌 (PCa) 细胞中作用的分子机制。 已证明 PCa 中的 NR4A3 表达被 MT-2 (TMPRSS6)（一种跨膜丝氨酸蛋白酶）通过铁代谢显着上调，这有助于“抑制 PCa 肿瘤发生和转移”。

NR4A3 已被证明可促进 TGF-β 诱导的 SMAD2 磷酸化和核转位，以及 SMAD2 靶基因 p21 和 PAI-1 的上调，这显着有助于抑制 PCa 恶性细胞生长。 此外，在 p21 和 PAI-1 启动子的 SMAD 结合元件 (SBE) 上观察到 NR4A3 与 SMAD2 在同一蛋白质复合物中。

一项研究表明 NR4A3 和 SMAD2 的合作以及它们参与抑制 PCa 肿瘤生长和转移。 NR4A3 被证明是改变 TGF-β/SMAD 通路从肿瘤促进到肿瘤抑制的“背景因素”，特别是在铁诱导的 PCa 中（Lin, H.Y. et al., 2022. Oncogene, 41:2833–2845）。

NR4A3 属于 NGFI-B 相关受体 (NR4) 家族，它是具有 C4 锌指的一大类核受体的一部分。 SMAD2 属于 SMAD 因子家族中的监管 Smad (R-Smad) 亚家族。 SMAD 因子与 NF-1 因子构成了一个超类 TF，具有特定类型的 DNA 结合域，称为“由 alpha/beta 支架暴露的 beta 发夹”。

前列腺肿瘤疾病相似性图 在 HumanPSD 数据库中记录了 NR4A3 在至少十种不同肿瘤中的作用，其中包括腺癌、软骨肉瘤、乳腺肿瘤、急性髓性白血病等。

NR4A3 (NOR1) 蛋白的表达在所研究的器官和组织之间存在显着差异。 在精囊中观察到最高表达水平，随后在肾上腺、心脏、卵巢、骨骼肌中表达降低约 2 倍，进一步下降到淋巴细胞、单核细胞和树突细胞中可忽略的表达（该信息源可以查看HumanSD数据库，以及人类蛋白质图谱 https://www.proteinatlas.org/）.

已知 NR4A3 基因的转录受以下转录因子调控：CREB、E12、E2A、HIF-1alpha、RUNX1、STAT3。 NR4A3 mRNA 的翻译受几个与其 3'-UTR（TRANSFAC 数据库）结合的 miRNA 的调节。

已知 NR4A3 会结合其在 A2M（α-2-巨球蛋白）基因启动子中的特定位点并上调其转录。 α-2-巨球蛋白在细胞增殖的调节中起作用。

在 TRANSFAC数据库 中，有一个用于 NR4A3 的位置权重矩阵。

记录了 NR4A3 与 40 多种不同蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用。 NR4A3 的相互作用伙伴包括代谢酶、细胞周期调节蛋白、参与细胞凋亡的泛素蛋白连接酶、皮肤细胞中信号事件特异的几种角蛋白相关蛋白等（信息源自TRANSPATH 数据库）。 

NAR4A3的基因座检索报告下载连接如下

https://genexplain.com/wp-content/uploads/2022/08/Locus-Report-NR4A3-NOR1-Human.pdf