PD-(L)1及CTLA-4抗体的不同亚型选择

——ICBs的发展历程回顾——

肿瘤的免疫治疗，是近百年来的科学主题之一。在过去30年中，出现了几种成功的癌症免疫疗法，如IL-2和干扰素-α（IFN-α）。然而，真正带来肿瘤免疫治疗快速发展的里程碑事件是免疫检查点抑制剂的上市。将肿瘤治疗时代带入免疫治疗时代，成为手术、放疗、化疗和靶向治疗后，又一种有效的肿瘤治疗手段。

ICBs发展历程

第一款上市的免疫检查点抑制剂，是2011年上市的抗CTLA-4单抗-伊匹木单抗。后续，多款抗PD-1单抗及抗PD-L1单抗陆续上市，改写了诸多肿瘤治疗的标准方案。

图1. 免疫疗法发展的里程碑事件

Fc段介导的功能

肿瘤抗体药物的作用机制是较多的。靶细胞为肿瘤细胞的抗体药物，一般采用的抗体亚型基本是IgG1型的，通过特异性结合癌细胞上的靶点和结合效应细胞表面的Fc受体，可激活免疫效应器功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）和补体介导的细胞毒性（CDC）。抗体还可以通过靶向癌细胞表面的可溶性配体或其受体，阻断它们之间的相互作用。

图2. 抗体药物的多种作用机制

但由于PD-1抗体结合的靶细胞是T细胞，是不希望IgG1亚型抗体的Fc段介导的ADCC等效应发挥效果，清除原本想要激活的靶细胞，即T细胞。所以常采用IgG4亚型。

图3. 抗体亚型比较

抗PD-(L)1单抗的亚型选择

在此对于抗PD-(L)1单抗的主要抗体亚型及抗体改造技术综述如下：

图4. 亚型的选择

由于抗PD-L1单抗，主要结合的是表达PD-L1的肿瘤细胞，是希望Fc段能够介导ADCC效应的，所以采用的是IgG1亚型。

图5. 派安普利单抗结合模型

当然，也有一个例外，康方生物自主研发的抗PD-1单抗，采用的亚型就是IgG1型，通过Fc段的工程化改造，去除了ADCC、ADCP和CDC效应。晶体衍射分析显示派安普利单抗可以与人PD-1的N-58糖基化位点结合，这可以使得派安普利单抗与PD-1的解离更加缓慢。因此，与纳武利尤单抗(2.43E-04/s)和帕博利珠单抗(2.80E-04/s)相比，派安普利单抗(9.51E-05/s)显示出更慢的解离速率。在此做一个说明。

图6. Fcγ受体在抗CTLA4功能中的作用

抗CTLA-4单抗的亚型选择

在体内，不仅具有肿瘤细胞识别和毒杀效果的效应T细胞（Teff）会表达CTLA-4，在肿瘤微环境中具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）也会表达CTLA-4。

理论上，伊匹木单抗结合CTLA-4靶点后，单核细胞（或其他髓系细胞类型）或自然杀伤（NK）细胞上的Fcγ受体的激活会导致Treg细胞的耗竭（左），在Teff细胞中，抗原呈递细胞（APC）上的FcγR受托能够结合伊匹木单抗，阻断CTLA-4靶点，T细胞受体（TCR）能够识别主要组织相容性复合物-抗原肽复合物（MHC–Ag），导致T细胞活性增强。

此时，对于伊匹木单抗，亚型的选择就比较纠结了。最终选择的是IgG1亚型。而另一款跟伊匹木单抗同期上临床的抗CTLA-4单抗——Tremelimumab，采用的是IgG2亚型。

有关于CTLA-4靶点的争议，本号多篇文章进行过梳理。

从今年的ASCO-GI会议上公布的HIMALAYA研究数据来看，我们是可以得出，起始剂量的Treme应用一针之后，是能够明显带来长生存获益的，但ORR数据不如可乐组合，这也是可预见的。

那此时，这样的数据似乎在支持詹姆斯经典的CTLA-4的主要作用是来源于淋巴结内。当然是个人观点，不足为信。Treme（IgG2亚型，弱ADCC效应）与伊匹木单抗（IgG1亚型，强ADCC效应）同期上临床，伊匹木单抗早已经上市，Treme却一直未能单药上市。直到在异质性很高的肝癌领域取得突破。相较于伊匹木单抗宣传的不仅在淋巴结内解除CTLA-4靶点的免疫刹车作用，在肿瘤微环境中还能通过Fc段介导的ADCC效应去杀死具有免疫抑制作用，同样表达CTLA-4靶点的调节性T细胞。而理论上，Treme应该是不具有清除调节性T细胞的作用的，能取得HCC的阳性结果，实属不易，也对当下CTLA-4靶点作用机制的争议增加了话题。具体是否保留ADCC效应，似乎施贵宝是坚定派，旗下三款抗CTLA-4单抗，有一款是通过肿瘤微环境的酸性环境，设计成PH敏感型，Fc段改造增强ADCC效应的抗CTLA-4单抗。另外，O+Y在晚期HCC 1L也应该结束了入组，期待数据的早日披露。