段树民/黄志力点评| 宋娟、李亚东等报道改善AD记忆障碍新策略
阿尔兹海默病（AD）是一类以认知情感损害为主要行为表现的严重的神经退行性疾病。调控成年海马神经发生（AHN）以改善AD认知情感损害一直是神经科学家不断探索的科学难题。然而调控海马神经发生改善AD认知情感损害的有效性尚存争议，不同的调控方法对改善情感记忆的效果也不尽相同。
近日，北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）宋娟课题组博士后李亚东、罗艳佳等在调控成年海马新生神经元改善AD认知情感障碍方向取得重要研究进展，相关成果以‘Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease’为题在Cell Stem Cell以Article形式发表。
近年来，调控海马神经发生改善AD认知情感损害一直是研究热点。2018年，哈佛医学院Tanzi课题组通过对P7C3 和Wnt3基因的操控成功拯救了AD小鼠受损的AHN， 然而遗憾的是，单独提高AHN不足以改善AD小鼠记忆障碍，只有结合BDNF和提高AHN两种策略才能改善记忆（Choi, Science 2018）。有意思的是，Salta课题组报道，拯救miR-132基因能够改善AD小鼠神经发生，提高记忆能力（Walgrave, Cell Stem Cell 2021）。无独有偶，随后的报道显示敲除Bax基因同样增加AD小鼠海马新生神经元同样改善记忆（Mishra，J Exp Med 2022）。这些结果提示，对AHN的不同的干预策略在拯救海马新生神经元改善记忆的效果上可能存在明显差异。
不同于基因操控，靶向神经环路可以实现对AHN不同阶段的精准调控，增加海马新生神经元。宋娟课题前期报道，下丘脑乳头上核SuM通过向海马齿状回释放谷氨酸和GABA递质，促进空间记忆提取（李亚东，eLife 2020）。有趣的是，刺激SuM环路明显促进海马神经发生，增加海马新生神经元数量和成熟度，进一步使用化学遗传学方法激活SuM环路调控的海马新生神经元，明显改善小鼠记忆能力，对抗焦虑样行为（李亚东等，Nat Neurosci 2022）。据此，宋娟等提出多水平调控海马神经发生（新生神经元数量、发育程度以及活性）改善记忆的策略（李亚东等，Curr Opin Neurobiol 2023）。
那么操控SuM环路能否改善AD小鼠的神经发生呢？基于以上策略，研究人员首先通过刺激SuM增加海马新生神经元数量和成熟度。遗憾的是，尽管海马新生神经元数量增加，但是AD小鼠空间记忆和情感功能没有明显改变，这与Tanzi课题组2018年在Science 上报道的结果是一致的。
激活健康小鼠海马新生神经元提高记忆能力，于是研究人员尝试激活AD小鼠海马新生神经元。然而，化学遗传学方法兴奋海马新生神经元同样不足以改善AD小鼠记忆情感功能。这可能与AD小鼠的海马神经发生受损有关。
最后，研究人员在多水平调控海马新生神经元，在激活SuM环路增加海马新生神经元数量和发育度后，再通过化学遗传学法兴奋经过SuM环路修饰的海马新生神经元，最终实现对AD小鼠空间记忆和情感功能的拯救（图1）。
图1：激活SuM环路修饰的ABNs改善AD小鼠记忆和情感障碍
研究人员进一步探索激活SuM环路修饰的海马新生神经元改善记忆的机制。通过蛋白质组学的筛选和脑片电生理、光纤钙信号和组织化学等方法的验证，证明海马神经元突触可塑性的增强、神经元活性的增加以及小胶质细胞对淀粉样斑块的内吞作用可能是改善记忆的关键机制（图2）。
图2：总结图—激活SuM环路修饰的ABN改善AD小鼠记忆和情感功能。
本研究是在前期发现刺激下丘脑觉醒核团SuM促进空间记忆提取基础上，进一步探索觉醒环路通过调控海马神经发生改善记忆的作用和独特机制，并应用于AD认知情感障碍的干预。该研究亮点在于，只需调控少量（约300个）海马新生神经元即可实现对AD小鼠记忆情感功能的拯救，并提出了可能的分子机制，为改善AD认知情感功能提出新思路。
北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）药理学系博士后李亚东和罗艳佳为论文共同第一作者，宋娟为通讯作者。UNC Ling Xie研究员、 Xian Chen教授和Leon Coleman副教授为该研究做出重要贡献。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1934590923000437
专家点评01
段树民 中国科学院院士， 浙江大学教授、医药学部主任，复旦大学脑科学转化研究院院长，上海交通大学松江研究院院长
记忆的发生和调控机制以及如何改善神经退行性疾病（如AD）的记忆障碍是当今神经科学研究的热点和难点问题。宋娟课题组的最新研究从全新的角度提出调控经过下丘脑SuM神经环路修饰的海马新生神经元可能是改善AD小鼠记忆和情感障碍的新策略，并在机制上做出探索：发现激活SuM修饰的海马新生神经元增强海马突触可塑性，增加小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬作用，扩展了调控海马神经发生改善记忆的机制。
有趣的是，下丘脑SuM核团是重要的促觉醒脑区。我们前期研究发现激活基底前脑胆碱能神经元促觉醒（韩勇，Current biology 2014），而基底前脑胆碱能神经元对海马依赖的记忆编码发挥重要调控作用，且在AD中受损。以上研究提示觉醒系统受损在AD记忆障碍发生中可能发挥重要作用。
专家点评02
黄志力 复旦大学基础医学院教授、药理学系主任，中国睡眠研究会理事长
觉醒是记忆和情感等行为的生物学基础，觉醒异常会导致记忆和情感障碍。UNC宋娟课题组专注于下丘脑觉醒核团乳头上核（SuM）控记忆的作用和机制研究，在前期发现SuM促进记忆提取（eLife 2020）的基础上，提出SuM通过调控海马神经发生促进学习记忆的作用和新机制（Nat Neurosci 2022; Curr Opin Neurobiol 2023），并将该策略应用于AD认知情感障碍的干预（Cell Stem Cell, 2023）。
AD的觉醒睡眠障碍的发生早于记忆损害，该研究的发现提示干预觉醒系统可能是改善AD记忆障碍的新策略。
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