继百济PD-1出海欧盟，君实PD-1出海美国，为何退货频发
百泽安®出海欧盟
2023年9月19日，百济神州宣布，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®；英文商品名：TEVIMBRA®）作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。美国食品药品监督管理局（FDA）也已经受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者。（早在2023年7 月 24 日，百济神州宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已发布其推荐替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®）获得上市许可的积极意见，建议批准替雷利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者。这意味着，替雷利珠单抗在欧洲地区的监管里程碑已经近在眼前，获批在即。现在是确证获批了。）
与此同时，2023年9月19日，百济神州宣布与诺华制药集团达成协议，重新获得开发、生产和商业化百泽安®（替雷利珠单抗）的全球权利。 作为曾经PD-1四小龙之一的君实生物，也迎来出海讯息。
君实生物出海美国
2023年10月27日
，美国药企CoherusBioSciences与君实生物宣布：美国FDA已经批准其特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗。其单药也获批用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。
君实生物2023年7月21日在互动平台表示，公司业务国际化布局方面的阶段进展包括：公司于今年5月底顺利完成
美国FDA对于特瑞普利单抗国内生产基地的现场核查
，该产品有望在不久后于美国正式获批上市。特瑞普利单抗的一线治疗鼻咽癌以及一线治疗食管鳞癌的2项适应症也在欧盟和英国递交了上市申请并获得受理。
本人比较关注的是FDA的现场核验，最早可以追溯到2022年：
2022年5月2日，君实生物宣布，美国FDA寄发了一封关于PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。回复信要求
进行一项质控流程变更
。君实计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提交该BLA。回信中提到，
待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。
同样受阻于FDA现场核验没得到及时执行而出海耽误的还有全球化做的比较不错的百济神州，且百济神州目前已经在欧洲获批，下一步就拭目以待FDA的态度了。 作为从事医药行业的个体，当然希望国内的研究数据能够被国外的认可，最早的信达生物信迪利单抗出海失利是必然的结果，毕竟基于目前的中国区的数据，又是肺癌领域，这种全球高发普遍的癌种，单个国家的数据，即使基于ICH的框架协议，也有充足的被拒绝的理由。尤其是还想依靠PFS的获益直接申请，倘若被批准了，这是对其他以OS为临床获益终点的全球大III期试验的不公平。 这就比如在高考的考场上，大家正在仔细答题，突然考场外来了一个拿着练习册的考生，期冀以这样的满分考题获得升学的可能。被拒绝是一定的，仁慈的做法是考官单独设置一对一的时常一样的高考答题，你考过了我也让你上，你没信心那你就离开好了。从这个角度来说，是对于尊重客观医学规律，认真履行行业职责，真正让患者获益的企业的利好，是对于取巧型企业的利空。正如高考虽有一些争议，但现阶段能让贫寒家庭有翻身可能的相对公平的方式依然是高考。正如医学领域研究探索的终点，OS还是PFS，我坚决支持OS的获益，这是肿瘤药物达到的最终结果。就是90%以上的可能为PFS最终一定转换成OS获益，那这样的说辞应该对医药行业投资资本来说教。投资风险与回报相匹配，不要再拿扶持医药行业需要研究终点前移来说事，这不是医学本身要考虑的事，而是投资行业需要从ORR、PFS等终点上去拿捏最终能否OS获益，进而重磅上市。如果一眼就能看到结果的投资，收益自然是低下的。此时，多希望专注于临床研究本身的一些企业，能够真正被时代以褒奖。当然，这种风险性是非常大的。和黄医药正是一个鲜明的例子。
和黄医药出海失利
2022年5月2日，和黄医药宣布，美国FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为当前基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国
桥接研究
的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。
在此，谈些个人观点。随着中国近年来对于美国FDA担任过职务人员的吸引力的增强，以及中国企业与国外MNC的合作，对于如何有效选择合适的小适应症，摸准玩法中可以选择的快速渠道，如在国内完成II期/III期研究，在美国以桥接试验为跳板，从面子和里子上尽可能满足ICH规则。但这种玩法，必须建立在国内数据足够能打，经得起现场检验，美国桥接试验的人群选择，具有代表性，不是具有偏倚性的，否则，国际多中心III期试验是必须做的。我不认为相对客观的医学试验，会掺杂太多政治因素，反倒是你去将这些事情往政治上牵扯，从长远角度来说，更不利于国际接轨和医药行业的健康长足发展。正如，基于FDA在阿尔茨海默症领域批准新药上市引起的众多FDA官员的辞职，说明还是有非常多的坚守行业初衷的专家在主导FDA之后的审慎工作。那CDE年前的指导原则也是一脉相承的。规规矩矩，严谨认真落实医药行业存在的初衷，治病救人，符合伦理，方是正道。 三家企业的出海失利，也会让企业开始重新审视引进的一些国际“人才”和合作的MNC，如果必须照章办事，那这些退休官员和国际企业做出的承诺，还是否能相信？
国内疯狂内卷不得不出海开拓新市场
为何非要出海，实在是国内的市场竞争下，大家业绩都不好过。从近期各家企业公布的中期业绩报告可窥一二。 2022年8月30日晚，君实生物披露了2022年度中期业绩报告。上半年，公司实现收入总额约9.46亿元。其中，
核心产品PD-1特瑞普利单抗销售收入约为2.98亿元。
2022年8月30日晚，百济神州披露了2022年度中期业绩报告， 2022年上半年度实现产品收入36.76亿元，
核心产品PD-1替雷利珠单抗销售收入总计12.51亿元。
2022年8月25日，信达生物公布2022年中期业绩及公司进展，2022年上半年，公司实现产品销售收入人民币20.41亿元
。
信达生物虽然未直接披露信迪利单抗上半年销售情况，但根据礼来财报，2022年第1季度，信迪利单抗一季度销售额为8500万美元，同比下滑22%，2022年第2季度，信迪利单抗销售额为7360万美元，较去年同期下滑了30%。据此计算，
2022年上半年信迪利单抗销售额为1.586亿美元，约合人民币10.71亿元。
由此可见，出海遭遇的困难更多，也更加考验产品的创新性和差异性，又回到了肿瘤创新药物迈不过去的坎，没有创新性的产品是注定会遭遇滑铁卢的。
药品未来出海的估值反跳点应该还是要聚焦于创新，
在国外技术日趋收紧的大背景之下，叠加CDE发布的各项肿瘤药指导原则，基本上是与FDA的节奏保持一致，共同点都是聚焦临床患者的最终获益。那不同国度的患者对于药品市场的发展要求应该是一致的：已经从过往的可用到更多优质可选择进而再到全球同步享用，这时候你再去回溯信达PD-1此刻出海能否依靠中国区人群获得FDA的成功认可，这将是新的一个标志性事件，FDA态度的反复转变也是骑虎难下，人群信息的互相和短平快桥接试验等利好创新药的政策到了红利兑现期。早在2017年，中国就加入了ICH，对国外的依托快速审批的很多新药都敞开了大门，那反过来，国外会否认可我们临床试验的数据，或者是否允许依托当地的桥接试验进行短平快的新药获批，也是ICH能否真正实至名归的验金石。 随着更激进的定价策略，提供越来越多负担得起的中国免疫肿瘤药物的时代已经实现。国内外新药同步的时间差越来越短。但在国内市场的内卷，始终不足以支撑市值。而海外市场拓展，则是企业必然应该走的路。
出海成功谨防虎狼窥伺
但同时需要提醒的一点在于，即使出海成功，也有可能遭遇专利挑战 ，自己辛苦销售所得，有可能不得不分出非常大一部分收入给别人。 2023年6月，艾伯维旗下的Pharmacyclics指控百悦泽侵犯了伊布替尼的专利，并已在美国特拉华州地方法院提起诉讼，请求法院判决认定百济神州及BeiGene USA,Inc.（百济神州全资子公司）就百悦泽开展的相关活动导致及将导致他人侵犯其专利，以及给予其法院认为适当的赔偿等。
2023年第一季度，百济神州旗下泽布替尼全球收入达2.114亿美元，同比增长102.6%；其中在中国的销售额为0.48亿美元，较上一年同比增长44%，在美国的销售额为1.388亿美元，同比增长104.4%，环比增长11%，是美国唯一环比正增长的BTK抑制剂。
有两种考虑，一种是坐等BTK海外销售做大，赔偿拿的多；一种就是真的产品对路，自己做大被盯上。不过一般第一种的可能性更大，也凸显出在科技前沿领域无硝烟的战争是多么激烈。
即使出海成功的产品，也面临着被“退货”的风险
2023年10月，科伦博泰生物（06990.HK）收到默沙东正式书面通知，默沙东决定终止科伦博泰生物向其授予的两项临床前ADC（抗体偶联药物）项目的合作。此前，双方已就九项ADC资产达成许可及合作协议。
2023年9月19日，百济神州宣布与诺华制药集团达成协议，重新获得开发、生产和商业化百泽安®（替雷利珠单抗）的全球权利。
2023年7月4日，加科思发布公告，合作伙伴艾伯维决定终止双方的许可及合作协议。此前，加科思向艾伯维许可SHP2抑制剂全球开发及商业化奥布替尼的所有全球权利。
2023年5月，基石药业发布公告称公司将重新获得抗PD-L1单抗舒格利单抗（CS1001）及抗PD-1单抗nofazinlimab（CS1003）两款抗肿瘤药物在大中华地区以外的开发及商业化权益。据悉，这两款药物已被其合作伙伴美国生物技术公司EQRx退回。
2023年2月15日，诺诚健华发布公告称，BiogenInc.（以下简称“渤健”）已通知公司，为便利而终止（Terminate for Convenience）双方就有望治疗多发性硬化（MS）和其他自身免疫性疾病的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。
无论如何，咿呀学语的婴孩一旦学会了走路，跌倒几次都不怕，只会越走越熟练。我们需要在每次的跌倒之中寻找下一次走的更稳健的方式。当下肿瘤创新药的竞争主要聚焦在肿瘤免疫治疗赛道，我们对比下中美之间的差距，好寻找走路稳健的好方式。 中国是全球癌症发展最快的国家之一，与其他人类发展指数高（
备注：人类发展指数是预期寿命指数、教育指数和人均国民总收入指数的几何平均值。人类发展指数在0—1之间，越接近1，反映人类发展水平越高。用以取代单一的人均GDP衡量体系，来界定一个国家是否属于发达国家。
）的国家非常相似。中国人口超过14亿，是全球老年人口最多的国家（年龄≥60岁），截至2019年约为2.54亿人，预计到2040年将进一步增加到4.02亿人（约占全国人口的28%）。癌症护理和研究被公认为中国政府2019-2030年健康中国行动计划的五个重点领域之一。癌症新药开发一直得到中国政府规划的支持，并被纳入第十一、十二和十三五年重大新药创新计划。为了促进更广泛的全球药物开发合作，中国药品监督管理部门加入了
人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）
，以确保在全国范围内实施国际试验伦理诚信和科学质量标准。此外，政府部门出台了一系列更快的监管审批条例，加速了药物审批流程。毫无疑问，生物制药将成为中国“一带一路”倡议的核心全球产业领域。 据我们所知，本世纪没有任何一种癌症治疗创新手段有比肿瘤免疫治疗手段更为影响深远。2011年，第一种免疫检查点抑制剂（ICI）ipilumumab（一种靶向CTLA-4的单克隆抗体）的批准，促使许多癌症的治疗方式发生了根本性变化，这些癌症以前几乎没有治疗选择（如转移性黑色素瘤）。靶向PD-1、PD-L1或最新的LAG-3单克隆抗体，在更广泛的实体肿瘤和血液肿瘤中延续了这种剧变。这些新药的问世，使得当下几乎所有肿瘤都已有或正在进行ICI的疗法。为了了解中国作为癌症治疗领域潜在的新超级大国的演变，研究者通过搜索
科学网（Web of Science）
确定了全球免疫肿瘤学研究出版物，并使用经过充分验证的出版社的文献资料，重点关注中国在其中的发展贡献。
图. 全球5个地区免疫肿瘤药物研究论文产量
2012年至2021，免疫肿瘤学研究论文的发表数量急剧增加，从2012年的775篇（占全球癌症研究论文的0.93%）增加到2021的2926篇（占全球癌症研究论文的1.67%）。这一增长是在中国整体癌症研究活动大幅增加的背景下出现的。同期，总体癌症研究活动（以出版物产出衡量）增加了333%，而就绝对值而言，中国目前在癌症研究出版物方面排名全球第一，占全球的18%。中国只有17%的癌症研究论文有国际合著者，这可能反映了一种将国内研究活动和出版放在首位的战略方针。 中国的免疫肿瘤学研究主要集中在全国发病率较高的解剖肿瘤部位。例如，2020年，世界卫生组织的数据显示，全球食管癌总负担的54%、全球肝癌总负担的45%和全球胃癌总负担的44%发生在中国。来自中国的免疫肿瘤学研究出版物主要集中在这些癌种上。例如：通过分析2012-2021年以肿瘤发病部位进行汇总的全球免疫肿瘤学出版物，中国食管癌占据了全球食管癌出版数量的39%，肝癌的比例为32%，胃癌的比例为23%。相应地，在中国患病率较低的癌种中，免疫肿瘤学的产出较低。例如，中国仅占恶性黑色素瘤免疫肿瘤学出版物的4.3%，该领域的研究一直由欧洲（即欧盟国家和英国）和美国主导。中国如此专注的产出可能反映了中国的战略。即在美国和欧洲国家占主导地位的免疫肿瘤学相关研究中，相关癌症研究应避免正面竞争。然而，随着ICIs的发展，这种模式可能会发生变化，相较于在美国和欧洲开发药物，在中国进行ICIs研发，有可能提供有效且潜在的更便宜的替代品。例如，度伐利尤单抗已在美国、欧洲和中国获得批准，用于治疗基于铂类化疗和放疗后没有疾病进展的不可切除3期非小细胞肺癌。在中国，舒格利单抗也获得了相同适应症的许可，且价格低于度伐利尤单抗。
截至2022年12月，已有9种ICI药物获得FDA的批准。ICI药物临床试验研究的全球总产出增加了177%，即从2012年的161篇出版物增加到2021的447篇。全球临床研究总产出的大部分（43%）集中在pembrolizumab、nivolumab和ipilimumab上。欧洲和美国主导的这九种ICI药物相关临床免疫肿瘤学研究，只有7%的出版物有中国合著者。此外，来自中国的患者只占少数，在获得FDA批准的ICI关键试验中，总招募比例（<10%）较低。与这一发现相符的，仅在中国获得上市授权的八种中国ICI药物（即没有同时获得美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局的批准），中国作者的贡献微乎其微，只有不到6%的论文有来自欧洲和北美地区的作者。用于批准中国唯一授权的ICI药物的关键试验大量（>50%）从中国招募患者，23个记录的试验地点中有19个（83%）仅在中国。
中国肿瘤学领域创新的加速对于如何有效应对日益增加的肿瘤负担，是一种兼顾成本-效益，同时确保癌症患者获得有效治疗的途径。在过去的十年中，采取了一系列行动来促进癌症药物的开发和加强医疗创新，显然有明显的好处。
2005年至2020年间，78种癌症药物对应141种适应症在中国获得授权。此外，进展似乎正在加速。例如，自2021以来，中国批准了首个皮下PD-L1抗体（恩沃利单抗）和首个靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体（卡度尼利单抗）。癌症的创新并不局限于免疫肿瘤学领域，在小分子开发（如阿美替尼）和CAR-T（如relmacabtagene autoleucel）方面也出现了类似技术进步的迹象。尽管这些创新在中国很重要，但其全球效应尚待观察。
许多较小的国家药品监管机构，如拉丁美洲和加勒比国家的监管机构，使用美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的监管决定来批准新的药品，中国类似情况也是可行的。美国食品药品监督管理局最近未能批准信迪利单抗，部分原因是单一国家（仅限中国）临床数据的不可接受性，
在中国肿瘤学创新的全球化过程中，可能存在更广泛的地缘政治考虑。
然而，这种情况可能只是暂时的。尽管基本癌症药物的供应严重不足，但全球对免疫肿瘤药物的需求正在增加，特别是在中等收入国家。
更激进的定价策略，提供越来越多负担得起的中国免疫肿瘤药物的时代可能不远了
