靶向药仍然是晚期肾癌最重要的治疗手段，而且取得了非常不错的效果。但是很多朋友对肾癌的靶向药治疗原理，是否必须做基因检测以及相关的副作用等还不是很了解，本篇文章就简单介绍一下这些问题。

目前国内比较常用的肾癌靶向药主要有：索拉非尼、舒尼替尼、琣唑帕尼、卡博替尼、阿昔替尼和依维莫司。从药名也不难看出他们主要是两大类药，后面会分别介绍。

VHL基因与肾癌的关系密切

70%~90%的散发性肾癌患者中存在 VHL基因的突变或者失活，所以肾癌的发生发展与VHL基因密切相关。

肾癌的靶向治疗还要牵扯到VHL基因的突变或者失活。VHL基因被认为是一种抑癌基因，位于染色体3的短臂，编码von Hippel-Lindau蛋白。VHL基因功能非常复杂，如果发生突变或者沉默，会引起各种疾病，其中就包括我们今天要说的肾癌，特别是最常见的肾透明细胞癌。为了便于表述，如果没有特殊提及，后文的肾癌主要是指肾透明细胞癌这种类型。

VHL基因的表达产物pVHL（VHL蛋白），在细胞内可以与其他相关蛋白形成一个复合体蛋白，这个复合体蛋白可以将缺氧诱导因子（HIF）进行泛素化标记，从而将HIF降解。一旦VHL突变或者失活，就会导致缺氧诱导因子HIF在细胞内聚集。HIF的聚集则导致其下游的血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF-α）以及促红细胞生成素（EPO）等过度表达，而这些因子与肿瘤的生长密切相关。目前所知HIF一共可以调控下游200多个基因的表达，大部分功能尚不明确。

因此对VHL基因功能的研究，也为晚期转移性肾癌的靶向药物治疗明确了方向。

肾癌靶向药靶向的是什么？

前文已经提及，VHL基因失活导致HIF的积累，从而导致血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF-α）等增加，而这些因子与肾癌生长直接相关。因此现在很多靶向药的设计就是直接抑制VEGF、PDGF或其受体的活性，这样就可以让VEGF等因子不能与受体结合，从而让癌细胞的生长受阻，达到治疗癌症的目的。

从下图可以看出，目前国内上市的一线靶向药索拉非尼、舒尼替尼、琣唑帕尼（也称帕唑帕尼）、卡博替尼都是通过抑制VEGFR（VEGF受体）和PDGFR（PDGF受体）达到治疗效果的，包括一些二线治疗药物如阿昔替尼也是抑制VEGFR的。二线治疗药物依维莫司也是通过抑制mTOR，减少HIF积累，从而减少VEGF和PDGF的表达，达到抑制肾癌的目的。

很多朋友可能在药品说明书或者其他地方看到如，“索拉非尼是酪胺酸激酶受体”，这样的表述。这里解释一下，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）属于酪胺酸激酶受体的一种，位于细胞膜表面。而VEGF受体也属于酪氨酸激酶受体。目前已知的酪氨酸激酶受体有几十种，它们的主要功能就是将细胞外的信号传递到细胞内，从而调控细胞内的生命活动。

肾癌吃靶向药到底需不需要做基因检测？

我经常被患者问到这个问题，其实认真看完前面的内容，这里已经有答案了。对于首次服用靶向药的肾癌患者是不需要做基因检测的。

原因很简单，目前几种效果比较好的靶向药的作用点都是这种酪氨酸激酶受体，做不做基因检测都不影响药物的选择。所以对于首次服用靶向药且经济能力有限的患者，可以不用做基因检测。

那是不是基因检测对肾癌就一点作用都没有了？其实也不是，在目前主流药物都用过没效果之后，为了更好的选择药物，可以选择做基因检测，帮助患者选择药物。

靶向药物的副作用

虽说靶向药比较精准，但是这些靶点在正常人体内原本都是存在的，所以正常细胞也难以避免被干扰。

主要的副作用有：手足皮肤反应、高血压、腹泻、白细胞减少、高尿酸血症、疲劳乏力、血小板减少、口腔炎等。

由于每种药物副作用有不同，每个人对同一种药物的反应也不同，这些副作用需要在用过药之后再评估。总体来说靶向药的耐受性还可以。