柳叶刀子刊｜接受热门CAR-T疗法却进ICU，怎样重获生机？
近年来，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法在急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等领域中取得了许多的突破性进展，已成为全球血液肿瘤治疗领域的研究重点和热点，越来越多的患者也从中获益。
简单来说，CAR-T疗法就是通过对患者T细胞（一种免疫细胞）进行基因改造，令其可以杀死体内癌细胞。不过，CAR-T的治疗风险却犹如幽灵一般矗立在旁，由于免疫细胞和肿瘤细胞的“战斗”过于激烈，可能让本就脆弱的患者病情加重甚至导致死亡，而当患者发生严重的细胞因子释放综合征（CRS）或者免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）时，或许只有进入重症监护室（ICU）才有可能挽回一线生机。
那么，对于这些进入ICU治疗的患者，他们的治疗结局如何呢？哪些因素又影响着他们的转归？从中能否借鉴到一些预防或优化CAR-T治疗的策略？
从爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中检索到，近期柳叶刀子刊The Lancet Haematology发表了一项全球性的队列研究成果（文末“阅读原文”可浏览全文），着眼于接受CAR-T治疗后因严重不良反应而进入ICU治疗的患者的转归，给出了这些问题的答案。
该研究对来自全球8个国家（法国、西班牙、美国、英国、俄罗斯、加拿大、德国和奥地利）共21个医学中心的942例接受CAR-T治疗的患者进行了研究，共有258例（27%）患者在输注CAR-T后转入了ICU进行进一步的治疗，其中的241例（26%）患者纳入了研究分析（图1）。研究中CAR-T治疗的疾病包括B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。
该研究发现：
1. 重症患者多在CAR-T细胞输注后的第4.5天入住ICU。
2. ICU治疗期间的死亡率为5.8%，住院期间总死亡率为14.9%，而90天死亡率则为22.4%（共死亡54例）。
3. 在入住ICU时对患者进行的首次评估中发现，单纯CRS患者有101例（42%），CRS合并ICANS的患者有93例（39%），而单纯ICANS患者仅有7例（3%）。
4. 在患者入住ICU后第二天评估其CRS或ICANS的严重程度，结果发现，3-4级CRS患者占25%（50/200），3-4级ICANS患者占35%（38/108）。
5. 细菌感染的发生率为12%（30/241）。
6. 在入住ICU 24小时内，共有75例（31%）患者进行了抢救性治疗（life-saving treatments），其中有65例（27%）患者主要使用了血管活性药物。
7. 通过多变量分析发现，影响患者90天死亡率的独立危险因素有虚弱（HR 2.51 [95% CI 1.37 - 4.57]）、细菌感染（2.12 [1.11 – 4.08]）、入住ICU 24小时内就进行了抢救性治疗（1.80 [1.05–3.10]）。
8. 该研究中共有39例（16%）患者在入住ICU时合并脓毒症（sepsis），该比例低于既往的两项关于抗CD19 CAR-T细胞治疗的单中心研究[1,2]，但两项研究的结果均表明，当患者发生脓毒症时，预后往往很差。
这些结果表明，当评估患者的CAR-T治疗指征时，除了疾病本身需满足该CAR-T细胞治疗的适应证外，患者的身体状况、有无合并感染或感染风险同样需要纳入考量，否则，对身体虚弱的患者以及合并感染或存在感染高危风险的患者贸然进行CAR-T治疗，势必增加患者入住ICU的风险，甚至直接增加患者的死亡风险。
同时，行CAR-T细胞治疗时，进行标准的CRS预防策略有利于减轻患者发生3-4级的CRS或ICANS，从而减少患者进行抢救性治疗的风险，并间接降低患者的死亡率。
不过，需要提出的一点是，虽然该研究中患者的总体死亡率仍较高，但考虑到CAR-T治疗是大多数患者的唯一选择，该结果目前尚可接受。只是，该研究并未明确该患者队列的死亡率是由治疗所致，还是患者本身身体条件差（如虚弱）所致，值得在后续的研究中进一步深入。
结语
ICU是顺利进行CAR-T细胞治疗的重要保障，当患者发生严重的CRS和/或ICANS，及时且规范的ICU救治是挽救患者生命的重要一环。但要提高行CAR-T治疗患者的生存率，除了关注CRS和ICANS外，患者的身体状态及感染的防治同样很重要。
参考文献
[1]. Hill JA, Li D, Hay KA, et al. Infectious complications of CD19-targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy. Blood 2018;131: 121–30.
[2]. Park JH, Romero FA, Taur Y, et al. Cytokine release syndrome grade as a predictive marker for infections in patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia treated with chimeric antigen receptor T cells. Clin Infect Dis 2018; 67: 533–40.
