ANEXT安龄生物·免疫原性囊泡介导的化疗免疫联合治疗对抗三阴性乳腺癌，实现长期生存

2023-08-09 16:24 作者:熊麻吉乐园 0人读过 | 我要投稿

ANEXT安龄生物·逆转衰老！《Science》新发现，注射年轻细胞外囊泡，可延缓多项衰老特

免疫原性囊泡介导的化疗免疫联合治疗对抗三阴性乳腺癌

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，根据2021年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年，女性乳腺癌新增人数达226万，首次超过肺癌，成为全球第一大癌症，约占新发癌症病例的11.7%；乳腺癌也是我国发病率第一的癌症。

而在乳腺癌中三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的20%，因其侵袭性强、易转移、预后极差，被称为乳腺癌中最“毒”的一种亚型，目前治疗上存在诸多难点。

一、何为三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（Her-2）均为阴性的乳腺癌，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，多见于绝经前女士和肥胖人群。

二、三阴性乳腺癌为何如此“阴”险

1、分化差，侵袭性高，易转移至内脏；

2、易复发，1-3年是复发的高峰期；

3、整体生存率较差，通常不足20个月；

4、肿瘤突变频率高，疾病机制研究比较困难，疗效差，容易出现耐药性。

5、治疗手段有限，暂无获批的靶向药物。

目前乳腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、放化疗、内分泌治疗和靶向治疗。但由于三阴性乳腺癌缺少ER、PR和Her-2的表达，这意味着，针对三阴性乳腺癌的靶向药物很少，内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗对这种癌症统统不管用。尽管三阴性乳腺癌对化疗比较敏感，但通常只有约20%的患者有很好的化疗效果。目前，三阴性乳腺癌的治疗成为了乳腺界一大难题。

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）在三阴性乳腺癌的治疗中取得了初步进展，但客观应答率（Objective Response Rate，ORR）较低，难以转化为长期生存获益，治疗受益人群集中在PD-L1阳性患者。

根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，建议免疫检查点抑制剂与蒽环类药物联合使用，但鉴于既往的临床结果，联合治疗给药的有序间隔方案尚未得到系统的研究，此外，接受化疗免疫联合治疗会导致不良反应谱的叠加，包括严重的免疫相关性不良反应及蒽环类药物的心脏毒性。

中国医科大学附属第一医院蔡爽教授和罗秋华副教授团队提出了一种创新的免疫原性纳米囊泡串联增强策略，利用肿瘤来源的细胞外囊泡（TDEVs）的癌症归巢传递和优化的顺序间隔机制，增强化疗免疫联合治疗的有效性和安全性。该研究成果以Immunogenic Nanovesicle-Tandem-Augmented Chemoimmunotherapy via Efficient Cancer-Homing Delivery and Optimized Ordinal-Interval Regime发表于Advanced Science。

在该实验中，研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功构建了4T1Pdl1 KO细胞系，以防止体内传递过程中激活PD1/PD-L1通路的免疫监视作用。通过提取TDEV与多柔比星脂质体（DOX-Lip）进行杂化，获得具有癌症归巢特性的人工杂合免疫原性囊泡，命名为“T-DOX”，以实现较高的DOX包封和在肿瘤部位的蓄积作用。

研究结果显示T-DOX能够诱导肿瘤免疫原性死亡（Immunogenic cell death，ICD），刺激CRT、HMGB-1等DAMP的释放，招募DC细胞及促进T细胞在肿瘤组织的浸润。此外，T-DOX能够显著降低Treg浸润，并促进记忆性T细胞形成，提供长期免疫监视能力。

同时，研究显示T-DOX可以显著上调肿瘤组织PD-L1的表达，作者进一步利用二硫键桥接，制备了PD1交叉锚定的TDEV纳米团簇（S-PDNGs），使其在肿瘤微环境响应性释放出PD1抑制剂，减少ICI的全身性不良反应。研究人员通过微调给药次序及给药间隔，获得最佳化疗免疫联合治疗策略，这对于最大化发挥化疗免疫的联合治疗效果具有重要意义。该研究结果提示基于TDEV的免疫原性囊泡可通过促进肿瘤特异性抗原暴露和PD-L1上调作用，敏化ICI治疗效果，协同提高免疫治疗响应率。通过优化的给药顺序及间隔方案，进一步逆转免疫抑制微环境，提高癌症免疫治疗的有效性及安全性。