23ASCO丨和铂CTLA-4单抗联合特瑞普利单抗治疗HCC
——和铂医药快讯——
和铂医药-B(02142)发布公告，porustobart (HBM4003)联用特瑞普利单抗治疗肝癌(HCC)患者的Ib期临床试验结果(试验代码：NCT05149027)已于2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表，并在ASCO的线上会议上发布。
此为一项开放标签Ib期剂量扩展研究，以评估HBM4003联用特瑞普利单抗在晚期肝癌及其他实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)/药效动力学(PD) 特征及初步疗效。
方法
经治的晚期肝癌患者(n=28)在队列1及队列2中均接受porustobart 0.45mg/kg加特瑞普利单抗240mg每三週一次(Q3W)的治疗。
队列1招募既往抗VEGFR多激酶抑制剂治疗失败但未接受过抗PD-(L)1治疗的患者(n=16);
队列2招募既往抗PD-(L)1及抗VEGF(R)治疗失败的患者(n=12)。主要终点为根据RECIST1.1判定的客观缓解率(ORR)。
结果
- 在队列1中，15名接受治疗肿瘤评估的患者的ORR和疾病控制率(DCR)分別为46.7%和73.3%。
- 在对列2中，11名接受治疗后肿瘤评估的患者的ORR和DCR分別为9.1%(根据mRECIST为18.2%)及54.5%。
- HBM4003联用特瑞普利单抗在治疗肝癌方面显示出可接受的安全性。
- 89.3%(25/28)的患者报告了治疗相关不良事件(TRAEs)，其中 39.3%(11/28)的患者中报告了3级TRAEs。未报告4级或5级TRAEs。
- HBM4003联用特瑞普利单抗显示出良好的药代动力学(PK)╱药效动力学（PD) 特征。
——CTLA-4靶点——
其实外界或者我本人更为关心的是和铂医药旗下的CTLA-4抗体（）HBM4003的研发进展。（延伸：HBM4003是抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体（HCAb），产生自和铂医药特有的 Harbour Mice®平台，是全球首个进入临床阶段的全人源单克隆重链抗体。HBM4003显示出增强的ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）活性，对肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞具有极高的特异性。其强效的抗肿瘤作用、差异化的药代动力学特征和持久的药效展现出良好的产品特性，这种新颖和差异化的作用机制使其具有提高治疗效果并显著降低药物毒性的潜力。）
HIMALAYA 研究再回顾，CTLA-4单抗两种构型带来的机制争议 一文中写过的：
Treme（IgG2亚型，弱ADCC效应）与伊匹木单抗（IgG1亚型，强ADCC效应）同期上临床，伊匹木单抗早已经上市，Treme却一直未能单药上市。直到在异质性很高的肝癌领域取得突破。相较于伊匹木单抗宣传的不仅在淋巴结内解除CTLA-4靶点的免疫刹车作用，在肿瘤微环境中还能通过Fc段介导的ADCC效应去杀死具有免疫抑制作用，同样表达CTLA-4靶点的调节性T细胞。而理论上，Treme应该是不具有清除调节性T细胞的作用的，能取得HCC的阳性结果，实属不易，也对当下CTLA-4靶点作用机制的争议增加了话题。具体是否保留ADCC效应，似乎施贵宝是坚定派，旗下三款抗CTLA-4单抗，有一款是通过肿瘤微环境的酸性环境，设计成PH敏感型，Fc段改造增强ADCC效应的抗CTLA-4单抗。
CTLA-4抗体在自身免疫疾病领域的市场前景及肿瘤适应症挖掘 一文写过的：
施贵宝除了已经推动的伊匹木单抗上市以外，已经开始布局下一代肿瘤微环境中特异性激活的CTLA-4抗体，近期发表了基于PH控制的CTLA-4抗体，该抗体是对伊匹木单抗的进一步改造，改造后抗体在酸性环境下具有较强的结合活性，而在中性环境中，其结合能力很大幅度降低。该抗体主要利用肿瘤中较低的PH激活抗体，从而避免抗体系统性的激活免疫系统，从而增加药物的治疗窗口，进而提高治疗效果的目的。
pH导向型CTLA-4抗体
而查阅资料，发现施贵宝还在伊匹木单抗的基础上开发出第二代产品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288还进行了去岩藻糖进行ADCC增强，进一步了对Treg细胞的清除能力，目前这两款药物已经已经进入临床。而本次发表的PH依赖型抗体，其仅在低PH下具有较强的结合能力，因此循环中在中性PH下理论上不会系统的激活免疫系统，因此可能会增加治疗窗口，充分释放效应。
以上内容读下来，你会发觉似乎都有理。我究竟站哪派。很明确的，你有经历再阅读：
黑色素淋巴结盆地局部输送CTLA-4抗体，为CTLA-4抗体机制提供新证据
这时候，如果还是停留在单靶点CTLA-4靶点争议犹豫不决之际，好的方式是聚焦双靶点方案的研发思路上。
——CTLA-4与PD-1的信号通路——
抗CTLA-4和抗PD-1单抗联合治疗，有可能获得更好的疗效的原因来自于每种抗体以互补或协同的方式起作用。联合方案可导致明显的免疫学特征，如用不同的细胞因子和转录效应修饰T细胞和B细胞群。需要进一步的机理研究，以使我们能够预测患者的反应和毒性。
CTLA-4和PD-1的检查点通路及抗体的潜在作用机制
（A）CTLA-4和PD-1途径负性调节T细胞活化
TCR与MHC和抗原结合复合物的识别过程需要通过CD28传递共刺激第二信号以激活。CTLA-4是一种竞争性CD28同源物，与CD28配体CD80/86结合，阻止T细胞活化。CTLA-4还介导CD28配体CD80/86的细胞内吞作用。PD-1与其配体PD-L1结合以负性调节T细胞活化。CTLA-4和PD-1的表达上调皆依赖于TCR的激活。PD-1和CTLA-4的两种途径的细胞内信号通过含有蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）的磷酸酶Src同源区-2介导并抑制PI3K下游信号。此外，CTLA-4还与丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2a相互作用，后者使AKT去磷酸化，进一步抑制该途径。
（B）
（1）抗CTLA-4通过抑制APC上的CTLA-4和CD80/CD86之间的相互作用来恢复T细胞活化。
（2）抗CTLA-4可抑制CD28配体CD80/86通过CTLA-4介导的内吞作用。
（3） 抗CTLA-4 IgG1抗体—伊匹木单抗，可通过其Fc段与免疫效应细胞（NK细胞、单核细胞/巨噬细胞）上的FcγR结合，产生ADCC效应，继而造成高表达CTLA-4 T细胞亚群（例如Treg）的耗竭。
（4） 抗PD-1通过抑制T细胞上的PD-1与PD-L1之间的相互作用来恢复T细胞活化（PD-L1可由肿瘤细胞和各种免疫细胞表达）。
（5） 抗PD-1通过PD-1和CD28之间的相互作用恢复Tcell激活，这是两种途径的汇合点。
CTLA-4和PD-1信号通路及免疫途径的比较
CTLA-4主要作用于次级淋巴器官以诱导外周耐受；PD-1主要作用于外周组织，用于外周组织的长期免疫耐受。
抗PD-1或抗CTLA-4抗体单药治疗与联合治疗在直接对比研究中的潜在免疫变化
在介绍以上的PD-1和CTLA-4的双阻断带来的免疫获益以后，可以有效证实，为何O+Y在诸多实体瘤领域会带来患者响应人群数量增多及抗肿瘤活性增强的优势。但O+Y本身的毒副反应也限制了其在临床的进一步应用。
——CTLA-4与PD-1抑制剂联用的毒副反应——
联用CTLA-4抑制剂，各级毒性发生率增加3倍左右，3-4级毒性发生提前、时间延长，尤其增加胃肠道毒性的发生风险。联用EGFR-TKI/ALK-TKI，增加irAE发生风险，出现较重的3-4级毒性，最常见的严重的irAE是肺毒性和肝脏毒性。联用抗血管生成药物，尤其TKIs，增加irAEs发生风险，尤其是免疫相关性结肠炎、肝炎发生风险；容易出现较重的3-4级毒性。联合放疗，可能增加免疫相关性肺毒性发生风险，但整体以轻度肺炎的发生率为主。联合化疗，可能增加肝毒性的风险（所有级别）。2019年10月一篇发表于《Front Pharmacol》上的一项系统性评价表明，抗血管生成单克隆抗体(MAb)和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在与ICIS结合时都显示出潜在的增加治疗相关毒性的风险。
总体而言，与ICIs+单抗相关的严重不良事件(AEs)的总发生率(44.5%)低于ICIs+TKIs(60.1%)。
一项Meta分析（纳入20项临床研究，涵盖2027名非小细胞肺癌患者）表明，与单用ICI治疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗增加了1-2级免疫相关或放射性肺炎的发病率。
另一Meta分析（纳入11项临床研究，涵盖7086例非小细胞肺癌患者）表明， ICIs联合化疗的所有级别肝炎的相对风险高于ICIs单药治疗组（RR：7.89，p = 0.044 vs. RR：6.94，p = 0.008）。
联用CTLA-4抑制剂，建议谨慎评估获益与风险，再确定治疗方案。使用EGFR-TKI/ALK-TKI，建议将靶向作为一线治疗而非联合用药。联用抗血管生成药物，尤其TKIs，建议充分知情同意，用药期间密切关注有无腹泻、腹痛、大便带血和粘液、发热、乏力、食欲下降、早饱等症状，如有异常，及时做粪便、肝功能等相关检查。联合放疗，建议用药期间密切观察有无咳嗽、呼吸困难、发热、胸痛等症状。如有异常，及时行血氧饱和度、胸部CT、肺功能相关检查 。联合化疗，每次用药前均复查肝功能。
——CTLA-4与PD-1双抗的毒副反应——
布局PD-1/CTLA-4双抗的企业众多，进展最快的是国内的康方生物自研产品AK104，也即卡度尼利单抗，已经国内获批上市。
Tetrabody技术平台
该双抗是基于康方生物的Tetrabody核心技术平台，将康方自主研发的、已经获批上市的抗PD-1单抗（派安普利单抗）的全部结构与授让给默沙东的抗CTLA-4单抗（AK107、MK1308）的scFv片段结合，最终形成了可靶向PD-1和CTLA-4靶点的人源化四聚体双特异性抗体—AK104。
AK104作用机制如下：
与正常组织和外周血细胞相比，肿瘤浸润淋巴细胞共同表达PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体在肿瘤组织富集方面优于正常组织将有助于提高疗效和安全性。
目前可用于联合治疗的抗PD-1和抗CTLA-4抗体，在应用中，Fc段所介导的ADCC、ADCP对疗效和安全性的影响也是非常大的。
此外，肿瘤微环境中活化的巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子，如IL-6和IL-8，在介导免疫抑制中发挥关键作用。Fc段改造，旨在消除与FcγRs和C1q的结合，从而最大限度地减少淋巴细胞损失和巨噬细胞释放抗体依赖性细胞因子，从而有效减少irAE和免疫治疗中的不良预后。
综上可见，AK104的作用机制，重点强调了肿瘤富集的优势。
无独有偶，阿斯利康的MEDI5752（PD-1/CTLA-4双抗），在其机制介绍中，也提到了肿瘤富集的作用优势。2021年5月，阿斯利康在AACR官方期刊Cancer Discovery上发表了PD-1/CTLA-4双抗作用机制的研究文章。
——总结——
如果说肿瘤免疫1.0时代是如何更好的挖掘潜在的明星靶点，但基于创新药的成功率极低，资本耐性有限。在肿瘤免疫2.0时代，更加强调已经验证的成药靶点的组合和新一代抗体技术的优化设计，如何实现更好的效毒比。
单独阻断CTLA-4位点可能通过逃逸机制引起PD-1表达上调，而同时阻断PD-1和CTLA-4可显著改善这一现象，阻碍T细胞耗竭（图A）
抗PD-1和抗CTLA-4的抗体可能在不同时间点阻断同一T细胞或不同T细胞上信号通路，从而促进T细胞的激活。其中CTLA-4阻断主要发生在引流淋巴结，PD-1阻断主要发生在肿瘤微环境（图B、C）
PD-1和CTLA-4的阻断也可能同时发生在同一T细胞上，通过AKT/PI3K途径加强T细胞的激活（图D）
- Porustobart促進了外周血中Treg细胞清除，以及CD4+和CD8+T细胞增 殖，验证了其作用机制。
- 队列1中观察到更大疗效，这提示了在有效的Treg细胞清除的基础上，更大的效应T细胞群体有利于诱导更显著的抗肿瘤活性。
- 队列1和队列2的PK并无明显差异。
结论
Porustobart 0.45 mg/kg加特瑞普利单抗240 mg Q3W于晚期肝癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性及可接受的安全性。
截至2022年12月9日，28名患者接受了研究药物治疗。中位随访时间为3.6个月。
HBM4003联用特瑞普利单抗显示出良好的抗肿瘤活性。PFS或OS数据于截止日期尚未成熟。
