23ESMO丨胰腺癌研究进展汇总之一线治疗“神仙打架”

有着“癌王”之称的胰腺癌，免疫依然难有突破，目前依然是化疗主导系统治疗格局。今年ESMO中有关晚期胰腺癌一线系统治疗，不同的化疗方案之间也有对比，特整理如下，以方便自己更合理的设计试验方案和增加拜访自信的同时，以飨读者。

——2023 ESMO——

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

有着“癌王”之称的胰腺癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，相关治疗药物研究进展缓慢，免疫治疗时代也迎来诸多研究的失利，与胰腺癌的强结缔环境及免疫抑制微环境是密不可分的。多靶点、多药物、多手段联合逐步成为胰腺癌治疗的新方向。

AG

（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨） vs. 

mFOLFIRINOX

（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶） 或

S-IROX

（S-1+伊立替康+奥沙利铂）治疗转移性或复发性胰腺癌（JCOG1611，GENERATE）：一项多中心、随机、开放标签、三臂、II/III期研究

背景 白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和mFOLFIRINOX都是体能状态好的转移性胰腺癌患者一线治疗的推荐方案。S-IROX（S-1+伊立替康+奥沙利铂）在这类患者的Ib期研究展示出一定的活性。因此，我们试图直接评估这三种治疗方案的疗效和安全性。

方法 这项多中心、随机、开放标签的II/III期试验在日本的45个中心进行。符合条件的患者年龄为20-75岁，ECOG PS为0或1，病理证实为转移性或复发性胰腺癌。

患者被随机分配（1:1:1）为三组，分别在第1、8、15天每4周接受一次白蛋白紫杉醇（125 mg/m2）加吉西他滨（1000 mg/m2）、改良FOLFIRINOX（奥沙利铂85 mg/m2、伊立替康150 mg/m2、亚叶酸200 mg/m2和氟尿嘧啶2400 mg/m2，D1-3，Q2W）或S-IROX（奥沙利铂85 mg/m2，伊立替康150 mg/m2和S-1 80 mg/m2/天，第1-7天，Q2W）。III期研究的主要终点是总生存期（OS）。

结果： 在2019年4月至2023年3月期间，共有527名患者入选，并在2023年3月原定的中期分析中对426名患者进行了分析。

nab-紫杉醇联合吉西他滨组的中位总生存期为

17.1个月

，mFOLFIRINOX组为

14.0个月

（HR 1.31，95%CI 0.97-1.77），S-IROX组为

13.6个月

，HR 1.35，95%CI 1.00-1.82）。鉴于在最终分析中，mFOLFIRINOX组获得优势的预测概率为0.73%，S-IROX组为0.48%。因此，该研究因无效而终止。

最常见的3-4级非血液学毒性为厌食症，在mFOLFIRINOX（23.3%）和S-IROX（27.5%）组中比nab-紫杉醇加吉西他滨组（5.0%）更常见。

结论：

与mFOLFIRINOX或S-IROX相比，建议将白蛋白紫杉醇加吉西他滨作为转移性或复发性胰腺癌症患者的一线治疗

。

临床试验鉴定：jRCTs031190009。

为何说“神仙打架”，实在是不同的化疗药物的组合之间的直接对比，还是需要勇气的。毕竟一线治疗中，无论是AG还是mFOLFIRINOX，都已经是各种指南中推荐的转移性或复发性胰腺癌的一线标准方案。而S-1在东亚人群胃肠道中的应用要高于国际上其他国家，以S-1为基础的化疗方案在日本多中心中进行研究探索，最终还是没有挑战成功目前的一线治疗标准。而其实，也有一项III期研究的异军突起，曾经挑战过AG。而AG和mFOLFIRINOX还不曾直接对比过。

2023ASCO丨NAPOLI-3研究

目前脂质体伊立替康获批适应症还是胰腺癌二线，而在已经落幕的2023年ASCO 大会上。在肝胆胰领域，

NAPOLI-3研究

入选了本次大会的Oral。脂质体伊利替康为主的化疗方案，能否为“癌王”之称的胰腺癌晚期一线系统治疗格局带来新的突破？

研究背景：

在吉西他滨为主的化疗治疗进展后，脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸（5-FU/LV）在美国和欧洲被批准用于mPDAC的后续治疗。

一项1/2期研究（NCT02551991）证明，接受一线脂质体伊立替康50 mg/m2+5-FU 2400 mg/m2+LV 400 mg/m2+奥沙利铂60 mg/m2治疗的mPAC患者具有良好的抗肿瘤活性（NALIRIFOX）。

在这里，我们介绍了NAPOLI 3（NCT04083235）的研究结果，这是一项NALIRIFOX对比Gem+NabP（白蛋白紫杉醇125 mg/m2+吉西他滨1000 mg/m2）一线治疗mPDAC患者疗效和安全性的随机、开放标签、III期临床研究。

研究方法：

经组织病理学/细胞学证实未经治疗的符合条件的mPDAC患者随机（1:1；按 ECOG PS 0/1、地区、肝转移的存在/不存在）分组，分别接受以下治疗：

NALIFIROX

（脂质体伊立替康 50 mg/m2 + 5-氟尿嘧啶 2400 mg/m2 +亚叶酸钙 400 mg/m2 +奥沙利铂 60 mg/m2，28天为1个周期的第1天和第15天给药）

Gem+NabP

（吉西他滨 1000 mg/m2+白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m2，28天为1个周期的第1、8和第15天给药）

主要终点是总生存期（OS）；次要终点是无进展生存期（PFS）、总有效率（ORR）和安全性。

当使用整体单侧显著性水平为0.025的分层对数秩检验观察到至少543个事件时，对OS进行评估。

研究设计

研究结果：

770名患者（NALIRIFOX，n=383；Gem+NabP，n=387）被纳入。基线特征在两组之间是平衡的。在16.1个月的中位随访中，发生了544起事件。

mOS(NALIRIFOX组 Vs. Gem+NabP组)：11.1个月 Vs. 9.2个月

中位PFS分别为7.4个月和5.6个月

ORR(95%Cl),%: NALIRIFOX 41.8(36.8-46.9) vs. Gem+NabP 36.2（31.4-41.2）

接受NALIRIFOX和Gem+NabP治疗的患者的中位（95%置信区间）反应持续时间(DCR)分别为7.3（5.8–7.6）和5.0（3.8–5.6）个月

至少10%接受NALIRIFOX与Gem+NabP治疗的患者出现3/4级治疗突发不良事件，包括腹泻（20.3%vs 4.5%）、恶心（11.9%vs 2.6%）、低钾血症（15.1%vs 4.0%）、贫血（10.5%vs 17.4%）和中性粒细胞减少症（14.1%vs 24.5%）。

研究结论：

在一线治疗mPDAC患者中，与Gem+NabP相比，NALIRIFOX在OS和PFS方面表现出有临床意义和统计学意义的改善。NALIRIFOX的安全性与Gem+NabP组的安全性一致，总体上是可控的。

个人延申讨论

mPDAC一线治疗化疗方案

对照组选择

比较好奇的一点，NALIRIFOX化疗方案应该对比的是FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案，毕竟方案最大的不同主要是伊立替康剂型的不同。但NALIRIFOX化疗方案选择的对照组是吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG）化疗方案。不过，毕竟AG化疗方案也是目前国际公认的mPDAC一线治疗标准方案，不再过度引申，毕竟试验成功不容易。

与FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案的不同

NALIRIFOX方案采用的是脂质体伊立替康，奥沙利铂也进行了减量，是为了减少毒副作用，并期望脂质体伊利替康的替换，能够提升疗效。

毒性比较

血液毒性方面，3-4级的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少，NALIRIFOX组明显低于AG组 非血液学方面，腹泻、恶心、呕吐、低钾血症，NALIRIFOX组明显高于AG组，尤其是腹泻的发生率。

结合前面汇总的OS获益，无论是整体，还是各个亚组分析，NALIRIFOX组明显高于AG组，也是为mPDAC一线患者提供了一个新的治疗选择。

2023 ESMO

NALIRIFOX与白蛋白紫杉醇+吉西他滨一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者健康相关生活质量的对比：NAPOLI 3试验的EORTC QLQ-C30结果 （1619P）

背景： NAPOLI 3期试验（NCT04083235）纳入了770名随机分组（1：1）接受脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂（NALIRIFOX）或白蛋白紫杉醇+吉西他滨（Gem+NabP）的转移性胰腺癌（mPDAC）患者，每28天为一个治疗周期。正如先前报道的，随访中位数为16.1个月时，NALIRIFOX在总生存期和无进展生存期方面与Gem+NabP相比，实现了统计学显著的改善。在此，我们报告了NAPOLI 3研究中的EORTC QLQ-C30结果。

方法： EORTC QLQ-C30在基线、每个28天治疗周期的第1天和治疗结束时完成。采用

重复测量的混合效应（MMRM）模型

描述治疗组之间随时间演变的总体健康状态（GHS）。

至明确恶化时间（TUDD）

定义为从随机分组至首次QLQ-C30得分下降10分的时间，不包括未来QLQ-C30得分提升10分以上或由于不能继续治疗的患者数据。（Time until definitive deterioration (TUDD) was defined as the time be- tween randomization and first occurrence of a decrease ≥10 points in QLQ-C30 score without further improvement of ≥10 points or further data due to discontinuation.原文如此，不知道翻译的是否正确，如果错误，还请知晓如何翻译的朋友后台留言勘误）

结果： 基线时的平均GHS分数在治疗组之间相似（NALIRIFOX 62.1；Gem+NabP 61.2）；从第16周开始，NALIRIFOX组的GHS分数相对于Gem+NabP组呈现改善的趋势。NALIRIFOX组的GHS的中位TUDD为15.7个月，Gem+NabP组为12.2个月（分层Cox危险比0.74 [95%置信区间：0.53-1.04]；nominal p值为0.08）。在6个月时，NALIRIFOX组和Gem+NabP组的患者中，分别有26.4%和31.7%经历了GHS的明确恶化。接受NALIRIFOX治疗的患者相比于接受Gem+NabP治疗的患者，在physical、role和情绪功能、疼痛、呼吸困难和便秘的TUDD上较长，nominal p值≤0.05。

结论： 与Gem+NabP相比，NALIRIFOX与EORTC QLQ-C30多个亚尺度的GHS得分改善趋势和更长的TUDD相关。然而，由于缺失评估的数量，这些结果应谨慎解读。

二线Nal-IRI/5-FU/FA治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者成功的预测因素（AIO-PAK-0216）（1624P）

背景： 伊立替康脂质体/5-FU/叶酸酸（Nal-IRI/5-FU/FA）可提高一线使用吉西他滨为基础化疗治疗后进展的转移性PDAC患者的生存率。但还没有很好地定义，哪些参数可以预测二线治疗的疗效。

方法： 在这项前瞻性试验中，151名局部晚期或转移性PDAC患者在接受吉西他滨+白蛋白紫杉醇治疗失败后，接受每两周一次的Nal-IRI/5-FU/FA（70 mg/m2、2400 mg/m2、400 mg/m2）治疗。主要终点是二线治疗（TTF2）的治疗失败时间。次要终点是总生存率（OS）和生活质量。为了评估一线治疗的影响，将pts分为三组：TTF1低、-中和-高。对TTF1低和TTF1高队列以及综合潜在预测因素进行了比较分析。

结果： 146名（97%）患者至少接受了一剂药物治疗。二线治疗的中位治疗持续时间为3.71[95%CI:2.50，4.11]个月，其中28.3%在6 m后接受治疗。表中总结了TTF1低（120 ≤d，n=50）和TTF1高（≥210 d，n=49）队列的分析以及TTF2的预测因素。

结论： 一线治疗的持续时间、疗效或剂量与二线治疗的成功无关。显著的预测因素是CA19-9水平和白细胞，它们与TTF2和OS相关。在二线治疗期间，CA19-9反应和疼痛减轻表明治疗的益处。

临床试验鉴定：EudraCT 2016-005147-17。 负责研究的法人实体：AIO Studien gGmbH。