Telomestatin合成

Telomestatin是从环圈链霉菌3533-SV4（Streptomyces anulatus 3533-SV4）中分离得到的具有多个杂环单元的大环天然产物，其分子尺寸及形状与G-四联体（G-quadruplex）中的G-四合体平面（G-tetrad）相近。因此，Telomestatin与多种G-四联体有良好亲和性(Kd = 10-100 nM)，而与双链DNA的亲和力相对较低（Kd = 1 µM）。

G-四联体是富含鸟嘌呤碱基（Guanine）的一种特殊四链核酸结构。其中四个鸟嘌呤碱基通过Hoogsteen氢键结合形成G-四合体平面结构，而两个或更多个G-四合体平面在阳离子（尤其是钾）配位的情况下，通过π-π堆叠形成G-四联体结构。它们可以由DNA，RNA，LNA和PNA组成，也可以是单分子，双分子或四分子结构，存在于许多真核细胞的基因组中，如端粒和基因的启动子区域等，是近年来新发展的抗癌药物重要靶点。目前研究表明，G-四联体参与了一些关键的生物过程、多种人类遗传疾病和癌症。因而，开发诱导和稳定G-四联体结构的抗癌药物，抑制癌基因的转录和表达，从而引起肿瘤细胞生物学功能的紊乱成为新的抗肿瘤策略。

Telomestatin能抑制端粒酶，诱导肿瘤细胞衰老与凋亡，而对正常祖细胞毒性较小。令人遗憾的是，Telomestatin的溶解性与化学稳定性等因素阻碍了其向药物的推进。

以下为 Telomestatin 的一条合成路线（ Org. Lett. 2006, 8 , 18；Eur. J. Org. Chem. 2016, 367；Journal of Nucleic Acids, 2010, 1, doi:10.4061/2010/525862）

P#1 给出一种恶唑合成方法

P#2 给出路线中涉及到的所有杂环合成方法的机理