福瑞他恩和GT20029获得美国FDA批准开展脱发治疗临床试验！两者的抗雄激素原理、有效性
2021年7月11日，苏州开拓药业（KINTOR）宣布，其自主研发的福瑞他恩(KX-826)治疗雄激素性脱发的II期临床试验申请已获得美国FDA同意开展。[1]这是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，临床试验的主要终点为24周末，旨在探索福瑞他恩治疗雄激素性脱发男性受试者的有效性和安全性。
2021年7月13日，开拓药业又宣布，其自主研发的另一种药物GT20029也获得了美国FDA的临床试验许可，将开展治疗雄激素性脱发和痤疮的研究。[2]将通过随机、双盲、安慰剂对照的试验来评估外用单次和多次剂量递增用药后GT20029的安全性、耐受性和药代动力学。
GT20029是基于蛋白降解嵌合体(PROTAC)技术开发的新型靶向雄激素受体的药物，可以降解雄激素受体，是全球首款进入临床阶段的外用PROTAC化合物, 继2021年4月获中国药监局批准开展I期临床试验, 在美国也进入临床阶段。
如果要了解福瑞他恩和GT20029有何区别，就不能不清楚雄激素与脱发的关系：
雄激素主要通过结合细胞膜上的雄激素受体起作用，其中DHT（双氢睾酮）的雄激素受体亲和力最强，是睾酮的10倍。当雄激素受体激活过强、过多将引起脱发，同时伴随着毛囊持续微型化，头发很难再长出来。调查表明超过9成的男性脱发都是雄激素性脱发。
福瑞他恩
福瑞他恩（KX-826）的作用就是与雄激素受体结合，来竞争性抑制DHT或睾酮与受体结合，同时不起雄激素的作用。作用机制与CB0301、RU58841等雄激素受体拮抗剂是一样的，就是占着茅坑不拉屎。
但是问题在于，同类雄激素受体拮抗剂CB0301的临床试验表明其长期效果并不理想。我们关于CB0301的文章[3]提到过它的耐药性，前6个月效果还好，超过6个月效果急剧减少。
至于耐药性是怎么出现的，我们先前对CB0301耐药机制的猜测是存在某种分子通路引起雄激素受体基因表达增多，从而造出更多雄激素受体的坑位。
实际上雄激素受体拮抗剂的耐药性在前列腺癌的临床治疗中普遍存在，当前大量研究揭示了雄激素受体拮抗剂用于治疗前列腺癌的多种耐药机制，其中包括雄激素受体信号的恢复。[4]
所以我们可以推测福瑞他恩不可避免地会出现耐药性，可能重蹈CB0301的覆辙。至于实际效果怎么样，目前福瑞他恩在中国的试验目前已进入第二阶段，就等最终结果公布出来了。
GT20029
开拓药业的GT20029作用机制与前面那些雄激素受体拮抗剂完全不同，准确来说它是雄激素受体降解剂，通过降解雄激素受体蛋白，可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。这样把雄激素的坑位拆了，DHT就没地方蹲了，毛囊的雄激素敏感性也降低了。
当然细胞会设法再建造雄激素受体，但GT20029可以建一个拆一个，如此循环，所以不太可能出现很大耐药性。但也有依赖性，像米诺地尔、非那雄胺都会有依赖，这不算什么大问题。
GT20029 属于一种称为 PROTAC的新形式的抗雄激素药物，全称proteolysis targeting chimera，代表靶向降解蛋白嵌合体。开拓药业表示 GT20029 是通过公司的内部 PROTAC 平台开发的。以下是开拓药业在其最新新闻稿中的一些解释性说明[5]：
“GT20029 是一种降解 AR 蛋白的 AR 降解剂（AR是雄激素受体英文简称）。GT20029 的作用机制是将 AR 蛋白募集到 E3 泛素连接酶进行降解。它作用于外周皮肤的局部组织和局部毛囊皮脂腺，可降低 AR 对雄激素的敏感性，而无需全身暴露于药物。
“由于每个 PROTAC 分子可以降解多种 AR 蛋白，因此基于 PROTAC 的药物可以以低剂量实现疗效。此外，只要细胞中有少量PROTAC分子，就可以维持药物的疗效，与其他小分子药物相比，可以显着降低给药频率。”
“根据动物实验，GT20029的疗效优于其他小分子AR抑制剂。此外，GT20029不会造成药物过度蓄积和显着副作用。在取得疗效的同时，GT20029可以有效避免全身暴露，从而减轻或避免口服雄激素信号通路抑制剂的副作用。”
文中强调这是局部外用的，不会全身暴露，可避免非那雄胺口服那样出现性副作用；动物实验效果优于其他小分子雄激素受体抑制剂，暗示了GT20029会比福瑞他恩更有效。
听起来不错吧？这是自几十年前非那雄胺成为主流脱发药物以来我们大多数人一直希望的药物革新。听起来开拓药业越来越接近开发出理想的抗雄激素药物，用于头发再生和预防脱发（如果一切顺利的话）。开拓药业还表示，他们的 GT20029 是第一个在世界上进入临床试验阶段的外用 PROTAC 药物。
这实际上很有希望。很多脱发治疗相关的公司都拖拖沓沓、不了了之或效果不尽人意，我们很高兴看到一家中国公司入局了，特别是开拓药业比其他公司都更快地推进其临床试验。这个药还没有开始第 3 阶段的试验，进入市场最快还要 3-4 年， 我们只能耐心等待，希望能达到理想效果，开启脱发治疗的新篇章！
参考
^https://www.kintor.com.cn/news/214.html
^https://www.kintor.com.cn/news/215.html
^https://zhuanlan.zhihu.com/p/62935962
^Watson PA, Arora VK, et al. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer, 2015, 15: 701-711.
^http://northeurope.blob.euroland.com/press-releases-attachments/1280030/HKEX-EPS_20210201_9608889_0.PDF
