为什么生育最好在30岁之前？”最新研究：4个理由教你科学催婚
事业成功、家庭和谐的你，人到中年是不是有一些小烦恼？儿女迟迟不愿结婚生子，在母胎solo的道路上越走越远……无意义争吵还是眼不见为净？不如用科学说服他们！
最近，荷兰阿姆斯特丹大学的研究团队激情入场，用科学为心急如焚的家长们解释了，为什么他们希望自己的孩子30岁前结婚生子[1]。日常被催也日常摆烂的派派，面对这项研究也只好两手摊开：“我有被劝到”。
自然界中，大多数生物的终极目标都是繁衍，在高死亡率低寿命的压力下，想要将自己的种族延续下午，只有通过繁衍才能实现[2]。为此，不少生物甚至选择用尽一生一世来完成繁衍行为，在一次交配后就迎来生命的终点[3]。
当然，以人类为首的很多哺乳动物不属于这个范畴，但是在人类漫长的一生中，从性成熟开始，正常繁殖的年龄也不过短短20年（女性20-40岁，因为女性生育年龄更窄，且夫妻年龄大多相仿，故下文主要讲述女性生值相关问题）[4]。
图注：人类的生育力随年龄变化的倒U型关系
过高或者过低的育龄，都会给产妇本身及新生儿带来健康危害：子痫、胎儿早产流产等，在20岁以下和40岁以上的产妇身上都时有发生[5]。前者是因为身体发育尚未成熟，那后者又是为什么呢？
生值衰老。
不过想要了解生值衰老，需要先了解的是生值细胞的形成过程。
组成新生命的卵子和金子，分别由初级卵母细胞和初级精某母细胞分化而来。我们还在妈妈肚子里的时候，初级卵母/精母细胞就已经准备完毕，然后在继续发育中经历两次减数分裂，形成卵某子和精某子。
不管是兑换率只有1:1、一生只产出400颗左右的栾细胞，还是兑换率高达4倍、不那么稀有的精子，都会有衰老的烦恼。随着年龄的增长，这两类生值细胞都会变少，生成困难，且质量不断下降，细胞内错误激增。
这是生值衰老的主要定量指标，也是后代遭遇先天健康威胁的主要原因之一[6]，且和其他衰老表现一样，这在每个个体中都是不可避免的。
虽然人人都知道，随着年龄的增大，生殖能力会因为生值衰老而下降，但“生育的能力”究竟是怎样老化的，还需要更精密的研究和解释。
在阿姆斯特丹大学的这项研究中，研究者们从当地学术医疗中心调取了39个不同年龄段女性的栾泡样本，其中包含150个未成熟的栾母细胞，并由此直接从人类组织入手研究，提交了一份更适合人类宝宝的“生值衰老指南”。
No.1
线粒体功能受损
线粒体功能某障碍是名列十二大衰老标识的重要指标，在组成有机体的细胞中，线粒体主要负责提供能量，将摄食获得的葡萄糖等养分转化为细胞能直接应用的能量硬通货——ATP。
而且，栾子里的线粒体不仅提供能量服务，还有一定几率能被遗传给下一代，因此，对生值衰老来说，线粒体有可能更为重要。于是研究者们去检测了能代表线粒体活化状态的关键酶：丙酮酸脱氢酶PDH。
图注：作为线粒体活化标记的关键酶，PDH能稳稳协助主要ATP合成途径——TCA循环的进行
虽然在年龄增长过程中，PDH的表达并没有发生大幅的变化，但是从头到尾，PDH都在栾母细胞中都高表达。也就是说，长期高强度工作带来的损伤从生命初始便开始积累，根本无需等到个体迈入中年。
图注：各阶段的卵泡，其PDH表达情况（染色情况）都相似，表示染色体活动一以贯之
No.2
yang化应激损伤
线粒体在高强度工作中勉力维持细胞活动，但是其工作过程中逸散出来的活性yang（ROS）及带来的yang化应激损伤却在偷偷搞破坏。
ROS也算是衰老生物学中的常客了，对蛋白质、脂质、DNA等都有可能产生破坏、诱导损伤。经验证，栾母细胞中蛋白质、脂质上的氧化损伤情况都随着年龄的增长而更加明显，反而是掌管遗传信息的DNA影响有限。
yang化应激损伤不断出现，细胞里自然也有专门用于应对的还原物，如谷胱甘肽等，但年纪越大女性的栾母细胞中，这类还原物的使用率也越高，供不应求。
No.3
能量代谢异常
线粒体可能故障，那线粒体主要负责的能量代谢也岌岌可危。能产出大量ATP的TCA循环，是能量代谢里的关键，但也在衰某老过程中深度参与。
图注：TCA循环，及其中参与循环的各种小分子，看到那个眼熟的“NAD+”了吗？划重点，后面要考
研究者们发现，中年女性的卵母细胞中，进入TCA循环的底物在不断增加，但产出量却没有跟上。
原料消耗增多了却不能提高产能？那它这TCA循环不行啊。同时，能量中枢出问题后，细胞能采取的应急措施可能有2种：换用替代方法产能（糖酵解等）；或者开始“摆烂”，甚至一老了之。
第一种方法的确能短暂缓解细胞的困境，但不仅存在能量供给不足的问题，还无法合理利用氧气完成正常的细胞呼吸，隐患重重。显然栾母细胞也是这样想的，因为检测发现，在TCA循环故障的时候，糖酵解却没有因此明显增多；第二种方法呢……不说也罢……
而且，除了能量中枢故障，卵母细胞里与衰老和能量代谢都密切相关的NAD+合成也大受打击。
和TCA循环的毛病一样，也存在底物充足，但是就是合成不出NAD+的情况。但雪上加霜的是，还有其他相关研究表示，NAD+不仅合成不足，降解还快，一种名为CD38的酶主要负责降解NAD+，随着年龄的增长，CD38表达也增加[6]。
图注：上半彩色图表示NAD+含量随年龄增长的变化，下半黑白图表示CD38随年龄增长的变化
No.4
累及生物合成
最后，在上面一众负面buff的共同影响下，研究者们发现问题蔓延到了能量代谢的范畴外：核苷酸的合成也受到影响。
核苷酸是组成DNA的原料小分子，没有核苷酸支持，细胞分裂会受影响，DNA损伤修复也难以为继，前者与其完成完整分化成为正常成熟卵子有关，后者在所有细胞中都与衰老息息相关。
图注：核苷酸合成原料随年龄增长而减少
虽然本文中表示，卵母细胞DNA受到的氧化应激攻击不会因为年龄的增长而变多，但是之前有类似研究表示，随年龄增长，栾母细胞中染色体（DNA在细胞核内的主要形式）会出现更高的错误率，且这种错误是造成受孕失败或流产的原因之一[4]。
图注：不同年龄有不同的染色体出错率
就这样，从线粒体到能量代谢到其他基础细胞功能，年龄一点点摧毁了栾母细胞，并通过栾母细胞给予生育能力温水煮青蛙般的致命打击。
虽然不少包括本文在内的不少研究或论文，都站在协助父母催婚的统一战线上，并提供强力炮火，但是！作为被催的一方，我们也并非完全被动。被科学催婚？不如抢过科学的武器，合理晚育。
在之前就有研究表示，通过操纵与维持生物体内卵泡的质量和数量，可能会延长女性的生值寿命和健康寿命[7]，本篇研究也给出了一些可能可行的努力方向。
通过栾质转移进行线粒体替代疗法。简言之就是，把年轻健康的女性捐献者的栾母细胞细胞质抽出来，注入到高龄女性的栾母细胞中，以免除老化细某胞中线粒体等细胞器造成的影响。这种方法的确是人类辅助生值技术中的热点[8]，但是存在一定风险和伦理问题；
补充NAD+及其前体。相比之下，这种方法就安全、简便得多，先前的研究已经证明，补充常见NAD+前体，如NMN等，能改善栾母细胞质量，提高生育能力[9]。巧了这不是，NMN等NAD+前体也是抗衰物质中数一数二的“弄潮儿”，一边延长寿命一边提升生育力，简直不要太快乐；
Sirtuins激活。NAD+除了自身功能，其在抗衰老中还有一个重要的作用：激活下游长寿蛋白Sirtuins。除了补充NAD+，直接激活Sirtuins也被证明是一种改善生殖衰老的好办法，过表达SIRT2，或者用激活剂活化SIRT1，都能提高生育力[9-10]；
补充抗yang化剂。之前在人体临床中大放异彩的甘氨酸-NAC抗衰组合被证明能改善谷胱甘肽缺乏症和线粒体功能，因此对缓解生值衰老也有一定潜力；
几年前，主流媒体曾把推荐生育年龄划到25-29岁（多指女性），引发热议，赞成的也有，反对的更不在少数。
但对压力越来越大的现代人来说是困难的，并非是对结婚生子这件事本身的排斥，更不是对父母“迟来的叛逆”，而是学业、职业、生活等多方拉扯下，25-29岁结婚生子正在成为一种“奢望”。
在有最旺盛精力、最多想法的年岁，对生活的憧憬和规划很难兼顾到每一面，有人选择婚姻和孩子，自然就有人选择自己，既然这样，那不如寄希望于未来科学。
人们对生指衰老的了解越来越透彻，未来就越有可能掀翻所谓的“最佳生育年龄”，在不影响人类延续的前提下，让每个人都能获得真正的自由。
—— TIMEPIE ——
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参考文献
